2023年7月31日 薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録
日時
令和５年７月31日（月）18：00～
出席者
- 出席委員（20名）五十音順
-
- 石井明子
- 浦野泰照
- 大隈和
- 大曲貴夫
- 亀田秀人
- ○川上純一
- ◎清田浩
- 島田美樹
- 末岡晶子
- 宗林さおり
- 滝田順子
- 登美斉俊
- 中野貴司
- 松下正
- 南博信
- 宮川政昭
- 山口拓洋
- 山本俊幸
- 山本昇
- 横幕能行
（注）◎部会長 ○部会長代理
欠席委員（１名）五十音順-
- 渡辺亨
行政機関出席者-
- 城克文（医薬・生活衛生局長）
- 吉田易範（大臣官房審議官）
- 中井清人（医薬品審査管理課長）
- 野村由美子（医薬安全対策課長）
- 鈴木洋史（独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長）他
議事
○医薬品審査管理課長 それでは、定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会を開催いたします。本日はお忙しい中、御参集いただきまして、どうもありがとうございます。
本日の会議から、対面の会議とＷｅｂ会議を併用して実施いたします。厚生労働省全体の取組として、審議会のペーパーレス化を進めております。本日はペーパーレスでの開催といたしますので、資料はお手元のタブレットを操作して御覧いただくことになります。操作等で御不明点がありましたら、適宜、事務局がサポートいたしますので、よろしくお願いいたします。
本日の会議における委員の出席についてですが、渡辺委員より御欠席との御連絡を頂いております。また、川上委員から遅れての御参加との御連絡を頂いております。大曲委員がまだ御出席されておりませんが、後ほど御出席されるというように聞いております。本日、現在のところ、当部会委員数21名のうち18名の委員にこの会議に御出席を頂いておりますので、定足数に達していることを御報告いたします。
続いて、事務局に人事異動がありましたので御報告させていただきます。厚生労働省医薬・生活衛生局長の城でございます。大臣官房審議官の吉田でございます。医薬安全対策課長の野村でございます。それから、医薬品審査管理課長に着任いたしました中井でございます。どうぞよろしくお願いいたします。
なお、薬事分科会規程第11条の適合については、全ての委員の皆様より適合している旨を御報告いただいております。御報告させていただきます。委員の皆様には会議開催の都度、御協力を賜り、誠にありがとうございます。
これより議事に入りますので、カメラ撮りはここまでといたします。御協力のほど、どうぞよろしくお願いいたします。
それでは、清田部会長、以後の進行をお願いいたします。
○清田部会長 清田でございます。それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リスト、委員からの申出状況について御報告をお願いいたします。
○事務局 それでは、資料の確認をさせていただきます。本日はあらかじめお送りさせていただいた資料のうち、資料No.１～No.26を用いますので、お手元に御用意いただけますでしょうか。
本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストは、資料No.26に記載のとおりです。これらに関する委員からの申出状況等を踏まえた、薬事分科会審議参加規程第５条、第８条及び第11条に基づく各委員の審議参加に関する取扱いは次のとおりです。
議題１「クイントバック」、退室委員なし、議決に参加しない委員、亀田委員、川上委員、中野委員、松下委員です。
議題２「ダイチロナ」、退室委員、浦野委員、大隈委員、川上委員、議決に参加しない委員、亀田委員、中野委員、松下委員、南委員、山口委員です。
議題３「アレモ」、退室委員、浦野委員、松下委員、議決に参加しない委員、亀田委員、川上委員、滝田委員、南委員、山本昇委員です。
議題４「フェスゴ」、退室委員、浦野委員、大隈委員、川上委員、松下委員、議決に参加しない委員、亀田委員、滝田委員、中野委員、南委員、山口委員、山本俊幸委員、山本昇委員です。
議題５「コブゴーズ」、退室委員、中野委員、議決に参加しない委員、亀田委員、川上委員、松下委員、南委員です。
議題６「エンハーツ」、退室委員、浦野委員、大隈委員、川上委員、松下委員、南委員、山口委員、山本昇委員、議決に参加しない委員、亀田委員、滝田委員、中野委員、山本俊幸委員です。
議題７「シュンレンカ」、退室委員、横幕委員、議決に参加しない委員なしでございます。
議題８「ペグフィルグラスチムＢＳ」、退室委員、浦野委員、松下委員、山口委員、議決に参加しない委員、亀田委員、滝田委員、南委員、山本俊幸委員、山本昇委員です。
議題９「ウステキヌマブＢＳ」、退室委員、亀田委員、議決に参加しない委員、中野委員、山本俊幸委員です。
議題10「希少疾病用医薬品の指定の可否」、退室委員なし、議決に参加しない委員、亀田委員、南委員、山本俊幸委員です。
また、議題11につきましても、各委員より寄付金・契約金等の受取の申告を頂いておりますが、本議題は薬事分科会審議参加規程第18条の「個別の医薬品等の承認審査や安全対策に係る審議以外の審議」に該当しますので、部会後に厚生労働省のホームページ上で申告書を公開することをもって、審議及び議決に加わることができるものとなっております。
また、退席委員の取扱いにつきましては、薬事分科会審議参加規程第５条及び第16条において、「当該委員等の発言が特に必要であると分科会等が認めた場合に限り、当該委員等は出席し、意見を述べることができる」などとされております。以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。今回、議題３の審議に関しまして、日本血栓止血学会の理事長であり、ガイドライン作成にも関わっておられる松下委員の御意見は参考になるのではないかと思われます。当部会として、松下委員には御出席いただき、必要な場合に御意見を述べていただいてはいかがかと考えておりますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。御異議がないようですので、御了解いただいたものとし、松下委員には議題３の審議に御出席いただくことといたします。
今の事務局からの説明に、特段の御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。よろしければ、皆様に御確認いただいたものといたします。
本日は審議事項11議題、報告事項10議題となっております。とても長く掛かるのではないかと心配しておりますので、簡潔に御意見をお願いできればと思います。
それでは、審議事項の議題に移ります。議題１、中野委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第６条に基づきまして、議題１の審議の間、当該利用資料についての御発言を御遠慮いただくことといたします。議題１につきまして、機構から概要の御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 議題１、クイントバック水性懸濁注射用の製造販売承認の可否等について、機構より御説明します。資料No.１のフォルダから、審査報告書のファイルをお開きください。説明中にお示しするページは、各ページの下段に青色で記載の40分の幾つの数字を使用いたします。
本剤は、百日せき、ジフテリア、破傷風、急性灰白髄炎(ポリオ)の予防ワクチンである「クアトロバック皮下注シリンジ」、以下、４種混合ワクチンと呼びますが、４種混合ワクチンと同じ有効成分と、インフルエンザ菌ｂ型(Ｈｉｂ)の抗原を含有する５種混合ワクチンであり、小児を接種対象とするワクチンです。今般、百日せき、ジフテリア、破傷風、ポリオ及びＨｉｂによる感染症の予防に関する効能・効果で製造販売承認申請されました。2023年７月時点で、本剤が製造販売承認されている国又は地域はありません。
本品目の専門委員として、資料No.25に記載の６名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について御説明いたします。実施された臨床試験の概略について、審査報告書15ページ、表８を御覧ください。本剤の用法には皮下接種及び筋肉内接種が設定されており、皮下接種については370Ｐ３試験、筋肉内接種については370Ｐ2-2試験の免疫原性の結果に基づき評価しました。
皮下接種について、21ページ、表17を御覧ください。初回免疫として３回接種後の各抗原に対する抗体保有率は、本剤群でいずれも100％又は100％に近い値を示し、対照群である４種混合ワクチンとＨｉｂワクチンの同時接種との比較において、全ての抗体保有率について、事前に規定された非劣性の成功基準を満たしました。また、追加免疫の結果については、23ページ、表21を御覧ください。追加免疫として、初回免疫完了後６か月～17か月経過後に、本剤を４回目として接種したときの各抗原に対する抗体保有率は対照群と比べて同程度以上であり、本剤群、対照群ともに追加免疫後の抗体保有率は初回免疫後の抗体保有率よりも高い値を示しました。
次に、筋肉内接種について、19ページ、表14を御覧ください。この試験では、本剤の筋肉内接種時と皮下接種時の免疫原性が評価されています。筋注群の抗体保有率は、皮下注群と同程度でした。
これらの成績等から、本剤の百日せき、ジフテリア、破傷風、ポリオ及びＨｉｂによる感染症に対する予防効果は期待できると判断いたしました。
続いて、安全性について、28ページ、表27に各臨床試験における有害事象の発現状況を示しています。本剤の皮下接種時については、表右部分の370Ｐ３試験を御覧ください。本剤の皮下接種時において、注射部位の紅斑、腫脹、硬結や発熱といった一般的なワクチン接種で認められる特定有害事象が高い割合で発現したものの、その発現割合は対照群と同様であり、ほとんどがグレード１又はグレード２で、回復性が認められました。次に、筋肉内接種について、同じ表の真ん中部分の370Ｐ2-2試験の結果を御覧ください。筋注群における注射部位の紅斑、腫脹、硬結といった局所性の有害事象の発現割合は、皮下注群よりも低い値でした。また、その他の有害事象についても、特段懸念される事象は認められず、本剤の安全性は許容可能と判断いたしました。
以上の審査を踏まえ、機構は、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会では報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問等がございましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。
○宮川委員 宮川です。厚労省の方にお伺いしたいと思います。今後、皮下と筋注、このような形で併用していくわけですが、従来、筋注に関しては、国民も含めて、非常に接種に対してアレルギーというか躊躇する面があって、そのことによって皮下というのが生き残ってきたわけです。もちろん、注射部位に対しては特段の配慮をしなければならないことはよく理解しているわけですが、今後、注射の部位、それから皮下、筋注、どのように進めていくのかということ、方針としては何らかの形を出していくのか、それともこのような形で併用していくのか、何かお考えがあるのでしょうか。ワクチンの効き具合からすると、本来からすると、筋注の方がつきやすいというのは従来からの考え方だろうと。欧米も含めてそのような流れなのですが、日本特有の流れが今まであったはずなので、それに対しての御見解というかお考えをお聞かせいただければと思います。
○清田部会長 どなたかお答えできますでしょうか。
○医薬品審査管理課長 確かに、以前から皮下注が日本はどうしても多いということもあって、ただ、最近コロナのワクチンは筋注が多かったりしており、筋注が大分増えてきているのは事実ですし、特に何か我々としてこちらに進めたりとか、そういうことを深く考えているわけではありません。ただ、欧米との同時開発ということも今後増えてくるでしょうし、ある意味では欧米に似てくる部分はどうしてもあるだろうとは考えています。一個一個そういうことは審査していくということだというように理解しています。
○宮川委員 ありがとうございます。
○清田部会長 日本医師会はどう考えているのですか。
○宮川委員 医師会としては、十分今まで筋注に関しては周知してきました。だから、それに関しても医師の方が熟練してきました。もちろん小児科医はすべからく、ずっとやっていたわけですので、成人に関して今回問題があったという形なので、殊更、皮下、筋注と分けるわけではないけれども、欧米並みにやはり筋注が多くなっていくのは然るべき方向なのかなと理解しています。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問はございますでしょうか。よろしいでしょうか。
○石井委員 添付文書の３．２組成ですけれども、有効成分のうち２成分、ジフテリアトキソイドと破傷風トキソイドに関しまして、上限の単位のみが書かれていて、最低限必要な有効成分量の担保がなされていないような記載に見受けられます。承認書の方では、範囲で規格設定されているようですので、そちらを参照して、表記を見直していただく必要がないか、御検討いただければと思います。
○清田部会長 機構からよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構 コメントありがとうございます。機構からコメントいたします。こちらの添付文書の成分分量の記載につきましては、現行の４種混合ワクチン、３種混合ワクチンと同様の記載をしておりますので、そちらの記載をそのまま、今回の審査の中では同じように記載させていただいている状況です。先生から頂いたコメントを踏まえまして、製造工程やこちらの記載の経緯等も確認した上で、どのような記載ができるかというのを内部で検討して、最終的な回答を差し上げたいと思います。ちょっとこの場ではコメントできないので申し訳ございません。
○清田部会長 石井先生、よろしいでしょうか。
○石井委員 はい、ありがとうございます。
○清田部会長 後ほど御確認いただけると思いますので、よろしくお願いします。ほかに御意見、御質問はございますでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは議決に入りたいと思います。亀田委員、川上委員、中野委員、松下委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議事進行の都合上、議題の順番を変更し、議題３に移ります。議題３、浦野委員におかれましては、議題２につきましては薬事分科会審議参加規程第８条に基づきまして、議題３、４、６、８につきましては利益相反のお申出に基づきまして、審議の間、会場から退室して御待機いただくことといたします。浦野委員は御退室をお願いいたします。
──浦野委員退室 ──
○清田部会長 議題３につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題３、資料No.３、医薬品アレモ皮下注15mg他の製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。審査報告書のファイル、青字の通し番号５ページを御覧ください。
血友病Ａ及び血友病Ｂの患者に対する治療として、欠乏している血液凝固第VIII因子及び第IX因子の補充が行われます。しかし、一部の患者では、投与された凝固因子に対する中和抗体であるインヒビターが発現することがあります。インヒビターを保有する患者の治療には、第VIII因子又は第IX因子を迂回する血液凝固反応による止血の達成を目的としたバイパス製剤や、血友病Ａにおいては第VIII因子のインヒビターの有無にかかわらず有効性を示すエミシズマブが用いられております。
血液凝固反応経路には、組織因子という分子が凝固反応を促進する分子としてあります。また、組織因子経路インヒビター、ＴＦＰＩと言いますが、ＴＦＰＩという分子が組織因子の凝固活性を抑制しています。本剤の有効成分であるコンシズマブ(遺伝子組換え)は、ＴＦＰＩに結合するモノクローナル抗体であり、結合によってＴＦＰＩが抑制していた凝固反応を促進します。この凝固反応は、第VIII因子及び第IX因子を迂回して起きることから、インヒビターを保有する血友病患者における出血傾向の抑制効果が期待されるとして、本剤が開発され、承認申請されました。
本剤は、本年３月にカナダ、７月にオーストラリアで承認され、欧州及び米国では現在、審査中となっております。
本申請の専門員として、資料No.25の７名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に御説明いたします。有効性について、審査報告書35ページの表29を御覧ください。国際共同第III相試験の主要評価項目とされた、治療された自然出血及び外傷性出血のエピソードに基づく年間出血回数、ＡＢＲと言いますが、ＡＢＲについて、既存薬を出血時に投与する治療群１に比べて、本剤を定期的に投与する治療群２のＡＢＲは有意に低かったことから、本剤の有効性は示されたと判断いたしました。
続いて、安全性について、審査報告書41ページの表37を御覧ください。本剤の第III相試験の実施中に、本剤投与との因果関係が否定できない血栓塞栓性事象が３例認められたことから、試験が一時中断されました。血栓塞栓症を発現した症例には、併用する凝固因子の頻回投与、複数の血栓症リスク要因、本薬濃度の上昇等が認められました。これらの情報を踏まえて、表37の下の箇条書きのとおり、併用する凝固因子製剤の投与量などの出血時治療の指針の改訂や、維持用量の減量、それから血漿中本薬濃度に応じた用量調節の導入などの安全対策を講じた上で、試験が再開されました。インヒビター保有患者対象の臨床試験では、試験再開以降の血栓塞栓性事象の報告はありません。
以上の臨床試験における安全対策を踏まえて、審査報告書42ページ、箇条書き以降に記載した内容が、添付文書において注意喚起される予定です。医療従事者が患者に対して、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明すること、患者の状態を観察し、血栓塞栓性事象の発現に注意すること、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本薬の投与を中止し、適切な処置を行うことということが、添付文書に書かれます。
また、血栓塞栓性事象の発現リスクや、出血時に併用されるバイパス製剤の投与量等についても、添付文書において注意喚起される予定となっております。これらの注意喚起については、添付文書のほか、資材においても幅広く情報提供するよう、企業に指導をしているところです。
なお、７月28日に、インヒビターを保有しない患者の効能追加のために実施している臨床試験において、血栓塞栓性事象が新たに１例発現したとの報告を受けております。事象名は脳梗塞で、既に退院されたとのことです。本患者さんの背景には、高血圧、肥満、高齢などの血栓塞栓リスクとなり得る因子があったとのことです。現時点では、注意喚起等の対応の変更を要する症例とは考えておりませんが、症例の詳細情報を確認し、医療現場にも必要に応じて情報提供する等、適切に対応していく予定としております。
続いて、用法・用量について、審査報告書43ページの下から２段落目を御覧ください。用法・用量には、第III相試験の再開後と同様に、血漿中本薬濃度に応じた用量調節が設定されています。用法・用量の２文目に、維持用量0.20mg/kgについて、投与開始後、本薬濃度や患者の状態により、0.15mg/kgに減量、又は0.25mg/kgに増量できることを記載しております。なお、申請者は維持用量を減量する際の血漿中本薬濃度を4,000ng/mlとしていますが、これは血栓塞栓症発現時に高曝露であった２症例のみを根拠として設定された値であること等から、本薬の濃度範囲や用量調節のタイミング等は、目安として添付文書の用法・用量に関連する注意に記載される予定です。また、血漿中本薬濃度の測定試薬は、現在、対外診断薬として開発中につき、診断薬が承認されるまでの間は、申請者にて本薬濃度を測定する体制となっております。
以上の検討の結果、血栓塞栓症に対して用量調節を含む安全対策が適切に講じられることにより、本剤の安全性は忍容可能と判断いたしました。ただし、臨床試験における日本人症例数は限られていることから、製造販売後には本剤を使用した全例を対象とする使用成績調査の実施が必要と判断し、承認条件としております。
以上の審査の結果、機構は本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は、希少疾病用医薬品に指定されていることから、再審査期間は10年、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当せず、生物由来製品に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、まず、松下委員からコメントがありましたら、御発言をお願いいたします。
○松下委員 松下です。こちらは、いわゆるＴＦＰＩキラーと呼ばれるもので、現在、この会社のものと、その後に続く、もう一種類の製品が、開発中と聞いています。また、血友病患者さんの抗凝固因子をターゲットとする治療法としては、このほかにＡＴIIIをターゲットとする方法も現在、開発中です。そのほかに、活性化プロテインＣを抑制する製剤も、現在、欧米で開発中で、日本でも開発が始まるようなことを聞いております。今のところ、これらが血友病患者さんに対する診療ガイドラインに記載されているということは、まだないのですけれども、エミシズマブが発売されて、しばらくしてからガイドラインに記載されたように、かなり広い意味での静脈注射がなかなかできない、あるいは静脈注射のコンプライアンスが良くない患者さんに対しては、非常に有効な選択肢になるものと考えられます。
また、こういった医薬品は、特に血友病Ａだけではなく、血友病Ｂにも有効であります。御存じのように、エミシズマブ（ヘムライブラ）は血友病Ａにしか効きませんので、血友病Ｂ、特にインヒビターを持っている血友病Ｂの患者さんにとっては、ゲームチェンジャーになる薬だろうというふうに、欧米でも言われているとおりです。
血栓塞栓症に関しては、ヘムライブラのときにも起こったのですけれども、あのときに起こった血栓症は、いわゆるThrombotic microangiopathy(ＴＭＡ)という、かなり特殊な血栓症で、どうしてヘムライブラと関係するのか、現時点でもはっきり分かっていないわけなのですが、今回、起こった血栓症は通常の静脈血栓症ということです。特に、中断中に行われた解析で、血中濃度の高すぎる方はかなりリスクが高いということ、もちろん肥満やそういった血栓症リスクも関連しているわけですけれども、そういったことから今回、血中濃度測定の上、用量を決定するというスキームが取られたものと聞いております。背景説明としては以上になります。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問、御意見がありましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。特に御質問はないようですので、議決に入りたいと思います。松下委員におかれましては、議決の参加を御遠慮いただくことといたします。また、亀田委員、川上委員、滝田委員、南委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続いて、議題２に移ります。議題２については、大隈委員、川上委員におかれましては、利益相反の申出に基づき、議題２、議題４及び議題６の審議の間、会議から御退室いただき、御待機いただくことといたします。大隈委員、川上委員は御退室をお願いいたします。
──大隈委員、川上委員退室 ──
○清田部会長 それでは、議題２と議題11は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきたいと思います。まず、議題２について機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、ダイチロナ筋注の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。資料No.２のフォルダを開き、審査報告書のファイルをお開きください。説明中にお示しするページ数は、各ページの下段に青色で記載の67分の幾つの数字を使用いたします。
本剤は、SARS-CoV-2の起源株のＳタンパク質の受容体結合ドメインを抗原とするｍＲＮＡを脂質ナノ粒子に封入したワクチンです。今般、「SARS-CoV-2による感染症の予防」の効能・効果及び追加免疫の用法・用量で、製造販売承認申請されました。2023年７月時点で、本剤が製造販売承認されている国又は地域はありません。
本品目の専門委員として、資料No.25に記載の８名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について御説明いたします。本剤の有効性について、30ページの表20を御覧ください。本剤の有効性は、初回免疫としてコミナティ筋注(以下、「コミナティ」と言います)、又は、スパイクバックス筋注(以下、「スパイクバックス」と言います)、これらについては、いずれも起源株になりますが、こちらを２回接種完了後６か月以上経過したSARS-CoV-2感染歴のない18歳以上の健康成人を対象に、本剤を１回追加接種したときの免疫原性及び安全性の検討を目的とした国内第I/II/III相試験(146試験)により評価されております。機構は、146試験開始時には、既承認SARS-CoV-2ワクチンによる公的接種が広く実施されており、プラセボ対照試験の実施可能性は乏しかったこと、及び実薬対照で本剤のCOVID-19の予防効果を検証するには長期間を要するため実施は困難であったことを踏まえ、機構が令和３年10月22日に公表した「新型コロナウイルスワクチンの評価に関する考え方(補遺３)、免疫原性に基づく新型コロナウイルスワクチンの評価の考え方」に基づき、発症予防効果が示された既承認SARS-CoV-2ワクチンを対照に、免疫原性を指標とした比較により、本剤の有効性を評価することは受入れ可能と判断しています。
表20の結果について、御説明をいたします。主要評価項目は、治験薬接種前の中和抗体価に対する治験薬接種28日後の中和抗体価の比であるＧＭＦＲとされ、ＧＭＦＲの比の両側97.5％信頼区間の下限値は、いずれの対照薬に対しても非劣性の限界値とされた0.67を上回り、事前に規定された非劣性の成功基準を達成しました。また、副次評価項目とされたＧＭＴ及び抗体応答率についても、コミナティ及びスパイクバックスと比較して、本剤において同程度の結果を示しました。
年齢層別の免疫原性の結果について、35ページの表25を御覧ください。健康成人と健康高齢者において、免疫原性の結果に明確な差異は認められませんでした。
次に37～38ページの表27及び図１、２を御覧ください。治験薬接種後７日～28日までのCOVID-19発症率及びCOVID-19累績発症割合を示しております。評価期間が極めて短く、本剤群と対照薬群いずれもCOVID-19発症例数が限られており、現時点で当該データに基づく明確な判断は困難と考えますが、少なくとも現時点で得られている情報からは、初回免疫ワクチンの種類によらず、対照薬と比較して本剤の有効性が大きく劣る傾向は見られませんでした。なお、現在146試験は継続中であり、今後、治験薬接種後52週間までの結果が得られる予定となっております。
次に、変異株に対する免疫原性について、39ページからを御覧ください。表28、29及び30に示すとおり、初回免疫ワクチンの種類や成人又は高齢者問わず、変異株(デルタ株、オミクロン株(ＢＡ．１系統及びＢＡ．4-5系統))に対しても、中和抗体価の上昇が確認され、対照薬と比較しても同程度又は上回る結果でした。したがって、本剤は、起源株のほか、オミクロン株(ＢＡ．１系統及びＢＡ．4-5系統)を含む変異株に対しても、追加接種としての一定の有効性は期待できると判断いたしました。一方で、続くページの表31及び表32に示しますとおり、オミクロン株(ＢＱ．１．１系統及びＸＢＢ．１．５系統)に対する中和抗体の誘導は限定的であり、現在の主な流行株であるＸＢＢ．１系統に対する本剤の有効性は限定的であるため、現在、申請者が開発中である本剤を親ワクチンとした変異株対応ワクチンの開発を遅滞なく進めることが重要と考えております。
続きまして、本剤の安全性について御説明いたします。42ページの表33を御覧ください。146試験パート２における有害事象発現状況を確認した結果、本剤群と対照群の比較において、発現した有害事象の種類及び発現割合に大きな差異は見られず、多くが軽度又は中等度の有害事象でした。また、年齢による安全性プロファイルの差異は認められませんでした。機構は、146試験の結果から、18歳以上の者における本剤の追加接種時の安全性については忍容可能と判断いたしました。ただし、45ページの表36に示しますとおり、コミナティ群及びスパイクバックス群と比較して、本剤群では遅発性の注射部位反応の発現割合が高かったことについて留意する必要があると考えております。
なお、コミナティ等のｍＲＮＡワクチンで注目すべき有害事象・副反応とされた有害事象の発現状況については、49ページの上部の記載を御覧ください。ショック・アナフィラキシー関連有害事象について、本剤接種後に発現が認められましたが、いずれも軽度又は中等度の過敏症であり、忍容可能と考えます。心筋炎・心膜炎、ギラン・バレー症候群及びワクチン接種に関連する疾患増強及び呼吸器疾患増強については、提出された臨床試験では認められていないものの、本剤がコミナティ等と同一モダリティのｍＲＮＡワクチンであることを踏まえると、当該事象が発現する可能性は否定できないことから、いずれも注意喚起等を行うことが適当と考えております。
次に、本剤の臨床的位置付けについて御説明いたします。51～53ページを御覧ください。本邦では、2022年９月に変異株対応ワクチンとして、コミナティ及びスパイクバックスの２価ワクチン（起源株／オミクロン株）が追加接種について承認され、ｍＲＮＡワクチンとしては当該２価ワクチンを使用することとされています。現時点での流行株及びそれを踏まえて接種が推奨されているワクチンに鑑みると、起源株に対するワクチンである本剤の臨床的位置付けは不明と言わざるを得ないと考えます。しかしながら、本剤は国内で生産される追加接種として使用可能なｍＲＮＡ SARS-CoV-2ワクチンであり、本剤を親ワクチンとした変異株対応ワクチンの開発も見据え、国内において確実にワクチン供給を可能とするものであり、選択肢の一つとして、本剤の意義はあると考えております。現在、本剤を親ワクチンとした変異株対応ワクチンの開発も進んでおりますが、SARS-CoV-2の変異の速度に合わせた速やかな開発・実用化のためには、親ワクチンとなる本剤の製造販売承認を取得しておくことが重要であり、本剤の製造販売承認は当該目的を達成する点でも意義があると考えております。
以上の審査を踏まえ、機構は、64ページの総合評価に記載した承認条件を付した上で、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会では報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。続きまして、議題11について事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 事務局より、議題11、資料No.11-1、生物学的製剤基準の一部を改正することの可否について、御説明申し上げます。資料No.11-1の１ページ、改正の内容を御覧ください。今回、ダイチロナ筋注の審議に際しまして、生物学的製剤基準の医薬品各条「コロナウイルス修飾ウリジンＲＮＡワクチン(SARS-CoV-2)」について、基準名を「コロナウイルス(SARS-CoV-2)ＲＮＡワクチン」という形に変更することを考えております。また、中身に関しましても、「原液」の定義と小分製品に係る「表示確認試験」の規定を一部改正し、その他、「ｐＨ試験」と「貯法及び有効期間」の項目について、こういった項目は各品目の承認書において当然規定されている試験項目ですが、生物学的製剤基準、生物学的製剤特有の管理項目として必要というものではないというところで、記載整備として削除することを考えております。以上の改正内容について、品目の承認の可否の御審議に併せて、御審議をお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、議題２と11に関しまして、委員の皆様から御質問と御意見を承りたいと思いますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ないようでございます。ありがとうございました。そうしましたら、議決に入りたいと思います。なお、議題２につきましては、亀田委員、中野委員、松下委員、南委員、山口委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。まず、議題２につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題11につきまして、改正を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、改正を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
そうしましたら、議題４に移りたいと思います。議題４、松下委員におかれましては、利益相反の申出に基づきまして、議題４、６及び議題８の審議の間、会議から御退出して、御待機いただくことといたします。松下委員は御退出をお願いいたします。
──松下委員退室 ──
○清田部会長 議題４につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題４、資料No.4-1及びNo.4-2、医薬品フェスゴ配合皮下注ＭＡ他の製造販売承認の可否等について説明します。以後の審査報告書のページ数は、各ページの71分の幾つで記載している数字を使用します。
本剤は、ペルツズマブ(遺伝子組換え)、トラスツズマブ(遺伝子組換え)及びボルヒアルロニダーゼ アルファ(遺伝子組換え)を配合した皮下投与製剤です。ペルツズマブ及びトラスツズマブは、いずれもＨＥＲ２に対するヒト化モノクローナル抗体です。また、ボルヒアルロニダーゼ アルファは、結合組織におけるヒアルロン酸を加水分解する酵素です。本剤は、ボルヒアルロニダーゼ アルファによりヒアルロン酸が加水分解され、皮下組織における浸透性が増加することで、拡散吸収されたペルツズマブ及びトラスツズマブが、ＨＥＲ２を発現する腫瘍細胞に対して、それぞれＡＤＣＣ活性を誘導すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。なお、ペルツズマブ及びトラスツズマブについては、いずれも静脈内投与製剤が承認されており、「ＨＥＲ２陽性の乳癌」及び「がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の効能・効果について、両製剤の併用投与の用法・用量が承認されています。
今般、本剤は、「ＨＥＲ２陽性の乳癌」及び「がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌を効能・効果として、承認申請されました。
令和５年３月時点において、本剤は、ＨＥＲ２陽性の乳癌に係る効能・効果にて、100の国又は地域で承認されており、がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に係る効能・効果にて、承認されている国又は地域はありません。
本品目の専門協議には、８人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料25を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第III相試験であるFeDeriCa試験の成績が提出されました。有効性については、審査報告書35ページの表24、36ページの表25を御覧ください。ＨＥＲ２陽性の周術期の乳癌患者を対象としたFeDeriCa試験の評価項目について、ペルツズマブ静脈内投与製剤とトラスツズマブ静脈内投与製剤との併用(以下、「ＩＶ製剤併用」と略します)投与は、ＨＥＲ２陽性の周術期の乳癌患者及び手術不能又は再発の乳癌患者を対象に、time to eventに関する評価項目等を指標とした臨床試験において、有効性が既に示されていること、本剤投与時にＩＶ製剤併用投与時と同等以上のペルツズマブ及びトラスツズマブの曝露量が得られれば、ＩＶ製剤併用投与時と同程度以上の有効性が本剤投与時にも期待できると考えられることから、血清中トラフ濃度が設定されました。
主要評価項目である第７サイクルにおけるペルツズマブの血清中トラフ濃度について、ＩＶ製剤併用群に対する本剤群の非劣性が示されました。同様に、副次評価項目の一つとされた第７サイクルにおけるトラスツズマブの血清中トラフ濃度についても、非劣性が示されました。また、有効性の評価指標である病理学的完全奏効率は、本剤群及びＩＶ製剤併用群で同様でした。
さらに、審査報告書40ページの表28及び図２、41ページの表29及び図３に示しているとおり、治験責任医師判定による浸潤性疾患のない生存期間及び全生存期間の予備的な解析の結果は、ＩＶ製剤併用群と比較して本剤群で明らかに劣る傾向は認められませんでした。
以上より、FeDeriCa試験の対象患者に対する本剤の有効性は、ＩＶ製剤併用投与と同様に期待できると判断しました。
安全性については、審査報告書42ページの「７.Ｒ.３安全性」についての項を御覧ください。本剤投与時に特に注意すべき有害事象は、ペルツズマブ静脈内投与製剤及びトラスツズマブ静脈内投与製剤の既承認の効能・効果に対する承認時等に注意が必要と判断された事象である、心機能障害、過敏症・アナフィラキシー、骨髄抑制、間質性肺疾患、Infusion reaction、腫瘍崩壊症候群、肝不全・肝障害、腎障害、昏睡・脳血管障害・脳浮腫及び感染症であり、これらの有害事象については、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察等の適切な対応により、忍容可能と判断しました。
次に、申請効能・効果のうち、臨床試験成績が得られていない対象への投与について説明します。審査報告書49ページの７.Ｒ.４.１項を御覧ください。今回の申請効能・効果の対象のうち、ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌及びがん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する本剤の臨床試験成績は得られていません。しかしながら、ペルツズマブ及びトラスツズマブの各静脈内投与製剤の薬物動態データや母集団薬物動態解析の結果等を踏まえ、いずれの対象においても、本剤は、ＩＶ製剤併用投与と同程度の有効性が期待でき、安全性上の新たな特段の問題はないと判断しました。ただし、日本人における検討症例は限られていること等から、製造販売後には、ＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者を対象に、使用成績調査の実施が必要であると判断しています。
以上のような審査の結果、機構は、「ＨＥＲ２陽性の乳癌」及び「がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。
本剤は、新有効成分含有医薬品ですが、新有効成分に該当するボルヒアルロニダーゼ アルファは、既承認の他社製剤に含有されていること、また、ペルツズマブ及びトラスツズマブについて、既承認製剤の投与経路は静脈内投与であり、本剤の皮下投与は新投与経路に該当することを踏まえ、再審査期間は６年とすることが適当であると判断しました。また、本剤は生物由来製品に該当し、製剤は劇薬に該当すると判断しました。なお、原体のうち、トラスツズマブとボルヒアルロニダーゼ アルファは、毒薬及び劇薬に該当しないと判断済みであり、ペルツズマブは劇薬として指定済みです。薬事分科会には報告を予定しています。
なお、審査報告書４ページ～６ページにおけるトラスツズマブ及びペルツズマブの構造の表記に、数箇所誤記がありましたので、審査報告書１、２ページの修正表のとおり修正いたします。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。委員の先生方からの御質問、御意見がございましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。ございませんでしょうか。ないようでございますので、議決に入りたいと思います。亀田委員、滝田委員、中野委員、南委員、山口委員、山本俊幸委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題６に移ります。議題６、南委員、山本昇委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第５条に基づきまして、議題６の審議の間、会議から御退室し、御待機いただくことといたします。また、山口委員におかれましては、利益相反のお申出に基づきまして、議題６及び議題８の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくことといたします。南委員、山口委員、山本昇委員は、御退室をお願いいたします。
──南委員、山口委員、山本昇委員退室 ──
○清田部会長 それでは、議題６について機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題６、資料No.６、医薬品エンハーツ点滴静注用100mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否等について説明します。以後の審査報告書のページ数は、各ページの40分の幾つで記載している数字を使用します。
本剤の有効成分であるトラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え）は、ヒト上皮増殖因子受容体２型、ＨＥＲ２に対するＩｇＧ１サブクラスのヒト化モノクローナル抗体とトポイソメラーゼⅠ阻害作用を有するカンプトテシン誘導体を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体です。本剤は、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するＨＥＲ２に結合し、細胞内に取り込まれた後に、遊離したカンプトテシン誘導体がＤＮＡ傷害作用及びアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。現在、本剤は、ＨＥＲ２陽性又は低発現の乳癌、ＨＥＲ２陽性の胃癌に係る効能・効果で承認されています。
今般、「がん化学療法後に増悪したHER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」に係る効能・効果及び用法・用量を追加する承認申請が行われました。なお、本剤は、令和４年８月の当部会における審議を経て、HER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を予定される効能・効果として、希少疾病用医薬品に指定されております。
令和５年４月時点において、本剤は、化学療法歴のあるHER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に係る効能・効果にて、２か国で承認されています。
本品目の専門協議には、４人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料25を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第II相試験であるＵ206試験の成績が提出されました。
有効性については、審査報告書12ページの表６を御覧ください。化学療法歴のあるHER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象としたＵ206試験において、データカットオフ日時点で割付けから4.5か月以上経過した患者集団における主要評価項目とされたRECIST ver1.1に基づく中央判定による奏効率につきまして、申請用量である5.4mg/kg群では53.8％でした。化学療法歴のある切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者における既存治療の奏効率が22.9％と報告されていること等を考慮すると、当該試験成績に基づき、化学療法歴のあるHER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に対する一定の有効性は示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書18ページ、７．Ｒ．３、安全性についての項を御覧ください。本剤投与時において特に注意すべき有害事象は、既承認の効能・効果に対する承認時等に注意が必要と判断された事象と同様であり、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師による有害事象の観察や管理、用量調節等の適切な対応により、忍容可能と判断しました。ただし、日本人の非小細胞肺癌患者における検討症例は限られていること等から、製造販売後には、HER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、使用成績調査の実施が必要であると判断しています。
以上のような審査の結果、機構は、がん化学療法後に増悪したHER2(ERBB2)遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。
本剤は、HER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されていることから、今回、追加する効能・効果に対する再審査期間は10年とすることが適当であると判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問、御意見を承りたいと思います。いかがでしょうか。ございませんか。ないようでございます。それでは、議決に入りたいと思います。亀田委員、滝田委員、中野委員、山本俊幸委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
それでは、ロビーで待機されている大隈委員、川上委員、南委員、山本昇委員をお呼びください。
──大隈委員、川上委員、南委員、山本昇委員入室 ──
○清田部会長 続きまして、議題８に移ります。議題８、審議事項の議題８及び報告事項の議題３につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 審議事項の議題８と報告事項の議題３について説明いたします。資料No.８になります。まず、審議事項の議題８、医薬品ペグフィルグラスチムＢＳ皮下注3.6mg「モチダ」及び同皮下注3.6mg「ニプロ」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否及び毒薬又は劇薬の指定の要否について説明いたします。資料No.８の別紙(３)毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめを適宜御覧ください。
本剤は、ペグフィルグラスチム(遺伝子組換え)[ペグフィルグラスチム後続１]を有効成分とする製剤であり、ジーラスタを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として、「持田製薬株式会社」及び「持田製薬販売株式会社」により製造販売承認申請がなされています。
本剤は大腸菌を用いて製造され、製造工程で使用される原料等は、いずれも生物由来原料基準に適合することから、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないとすることが適当と考えております。また、先行バイオ医薬品のジーラスタは、原体・製剤ともに毒薬又は劇薬に指定されていないことから、ジーラスタと同等/同質である本剤についても、原体・製剤ともに毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないとすることが適当と考えております。
審議事項の議題８、本剤の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、並びに毒薬又は劇薬の指定の要否につきまして、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。
○医薬品医療機器総合機構 同一品目に係る報告事項の議題３についても、併せて説明させていただきたいと思います。
○清田部会長 お願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構における審査の結果、本剤とジーラスタの同等性/同質性が確認されていますので、本剤をジーラスタのバイオ後続品として承認して差し支えないと判断いたしました。以上となります。
○清田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見がございましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ないようでございますので、議決に入りたいと思います。亀田委員、滝田委員、南委員、山本俊幸委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、生物由来製品及び特定生物由来製品に指定せず、原体及び製剤をいずれも毒薬及び劇薬に指定しないこととしてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、そのとおりとし、薬事分科会に報告とさせていただきます。また、報告事項の議題３につきましても、御確認いただいたものといたします。
それでは、ロビーで待機されています浦野委員、松下委員、山口委員をお呼びください。
──浦野委員、松下委員、山口委員入室 ──
○清田部会長 続きまして、議題５に移ります。中野委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第５条に基づきまして、議題５の審議の間、会議から退室して、御待機いただくものといたします。中野委員は御退室をお願いいたします。
──中野委員退室 ──
○清田部会長 議題５と議題11は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきたいと思います。まず、議題５について、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題５、コブゴーズ筋注の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。資料No.５のフォルダから、審査報告書のファイルをお開きください。説明中にお示しするページは、各ページの下段に青色で記載の78分の幾つの数字を使用いたします。
本剤は、SARS-CoV-2起源株のスパイクタンパク質を有効成分とする遺伝子組換えタンパク質ワクチンであり、スクワレン、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を主な成分とするアジュバントが添加された製剤です。今般、SARS-CoV-2による感染症の予防に関する効能・効果で製造販売承認申請されました。
2023年７月時点で、本剤が製造販売承認されている国又は地域はありません。
本品目の専門委員として、資料No.25に記載の８名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について御説明いたします。審査報告書19ページの表15を御覧ください。申請に当たり提出された有効性及び安全性に関する臨床試験の概要をお示ししています。本申請においては、初回免疫及び追加免疫の用法・用量が申請されており、本剤の初回免疫に係る有効性は、主にＵ0231試験に基づき審査し、追加免疫に係る有効性は、主にＵ0223試験に基づき審査いたしました。
初回免疫における有効性については、28ページの表28を御覧ください。プラセボ対照で初回免疫におけるCOVID-19の発症予防効果を検証した試験に基づき有効性が評価された既承認のSARS-CoV-2ワクチンとは異なり、本剤の初回免疫における有効性は、発症予防効果が示されている既承認のSARS-CoV-2ワクチンを比較対照として免疫原性の指標に基づく検討を行ったＵ0231試験により評価されています。COVID-19の世界的な流行に対して複数の治療薬やワクチンが開発され、国内でも臨時接種により、多くの国民がSARS-CoV-2ワクチンの初回免疫及び追加免疫を受けており、初回免疫の検討の対象者となり得るSARS-CoV-2ワクチン未接種者が限られること等を踏まえ、免疫原性の指標に基づく有効性の評価については、機構が令和３年10月22日に公表した「新型コロナウイルスワクチンの評価に関する考え方(補遺３)免疫原性に基づく新型コロナウイルスワクチンの評価の考え方」において、新たなSARS-CoV-2ワクチンを初回免疫に用いるために開発する際の検証的臨床試験のデザインとして示しており、申請者の開発方針は受入れ可能と判断しています。
Ｕ0231試験においては、既承認のSARS-CoV-2ワクチンであるアストラゼネカ社の「バキスゼブリア筋注」(以下、「バキスゼブリア」と言います)を実薬対照とし、バキスゼブリアに対する本剤の免疫原性の優越性を検証することにより、本剤の有効性が評価されました。治験薬２回目接種28日後の中和抗体価について、有効性に関する基準として事前に設定された「バキスゼブリア群に対する本剤群のＧＭＴ比の95％信頼区間の下限値が1.0を上回る」を満たしました。しかしながら、Ｕ0231試験の対照群のバキスゼブリア群における中和抗体価は、試験の計画時にバキスゼブリアの承認時の臨床試験成績から想定した中和抗体価の値より低いと考えられました。また、35ページの表33にお示ししたとおり、バキスゼブリア群の被験者の多くで治験薬２回目接種28日後の中和抗体価が定量限界未満であり、抗体陽転率が低い結果となったことから、実薬対照試験として分析感度が確保できていたか確認いたしました。
37ページからの「７．Ｒ．２．２．２、Ｕ0231試験における免疫原性の評価について」の項を御覧ください。37～41ページのマル１からマル３に示すとおり、申請者は、Ｕ0231試験について、副次評価項目の抗スパイクタンパク質ＩｇＧ抗体価の結果、変異シュードウイルス中和アッセイにより起源株に対する中和抗体価を測定し、ＷＨＯ国際標準値に換算した結果及び異なる測定機関において全血清検体の中和抗体価を再測定した結果から、分析感度に係る検討を行いました。その結果、免疫原性に関する複数の評価項目について、本剤群及びバキスゼブリア群のいずれにおいても抗体誘導が認められ、同一被験者内での各測定結果に相関が認められ、ＷＨＯ国際標準値に換算した結果や再測定した中和抗体価に基づく抗体陽転率等の結果からは、過去のバキスゼブリアの臨床試験成績とＵ0231試験の結果は矛盾しないものと考えられました。
これらの結果も踏まえると、機構は、Ｕ0231試験のバキスゼブリア群でも一定の免疫応答が認められていたものと推察することは可能と考えました。また、Ｕ0231試験の主要評価項目であるSARS-CoV-2に対する中和抗体の結果に加え、主要評価項目以外の結果も踏まえると、本剤とバキスゼブリアの免疫原性を比較した場合、総じて本剤の免疫原性がバキスゼブリアの免疫原性を上回る傾向が示されていると判断することは可能と考えました。したがって、起源株に対する本剤の初回免疫による有効性は一定程度期待できるものと判断いたしました。
変異株に対する中和活性の検討結果は、44、45ページの表44及び表45に示しています。本剤接種後の、オミクロン株についてはＢＡ．１系統、ＢＡ．２系統及びＢＡ．4-5系統に対する中和抗体価が測定されていますが、いずれの系統に対する中和抗体価も、起源株に近いほかの変異株に対する中和抗体価と比べて大幅に低い値を示すことが確認されました。
また、本剤の初回免疫によるCOVID-19発症予防効果の検証を目的とし、ベトナムで実施中の○○○試験の試験結果が、○○○○提示されました。43ページの表43を御覧ください。○○○試験の結果、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○は達成されませんでした。その要因について、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、申請者は推察しています。機構は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、SARS-CoV-2起源株に由来するスパイクタンパク質を有効成分とする本剤について、発症予防効果を検討した○○○試験の結果や変異株に対する中和活性の結果は、既存のSARS-CoV-2ワクチンでの報告と矛盾していないと考えます。
以上を踏まえ、機構は、本剤を２回接種することで起源株に対する中和抗体価は十分上昇し、起源株に対する初回免疫の有効性は期待できると判断いたしました。ただし、初回免疫のみではオミクロン株に対する中和活性を有する抗体はほとんど誘導されないことから、オミクロン株に起因するCOVID-19に対しては、高い有効性を期待することはできず、追加免疫が必要と考えます。以上の判断は、専門委員からも支持されました。
次に、追加免疫における有効性について御説明いたします。26、27ページの表24及び表25を御覧ください。ファイザー社のコミナティ筋注(以下、「コミナティ」と言います)による初回免疫を完了している者を対象としたＵ0223試験において、追加免疫として本剤又はコミナティを接種し、コミナティに対する本剤の免疫原性の非劣性を検証することにより、追加免疫の有効性が評価されました。Ｕ0223試験の結果、表24及び25に示すとおり、主要評価項目である中和抗体価及び中和抗体の抗体応答率について、事前に設定した成功基準を満たし、コミナティに対する本剤の非劣性が検証されました。
なお、Ｕ0223試験は○○○○○○○としたものの、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○とした○○○試験において行われました。30ページの表31にお示ししたとおり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
追加免疫におけるオミクロンを含む変異株に対する中和抗体の検討結果は、49ページの表49から表51にお示ししています。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○これらの結果より、本剤の追加免疫における有効性について、起源株のほか、オミクロン株を含む変異株に対しても一定の有効性が期待できるものと判断いたしました。
続いて、本剤の安全性について御説明いたします。50ページからの７．Ｒ．３、安全性についての項に記載しています。本申請で提出された臨床試験成績において、本剤の初回免疫及び追加免疫で認められた特定局所有害事象及び特定全身有害事象は、ほとんどが○○○以下であり、回復性が確認されました。重篤な有害事象の発現割合は低く、特定外有害事象の発現状況や年齢層別の有害事象の発現状況、対照薬として用いた既承認のSARS-CoV-2ワクチンとの比較等を踏まえても、現時点で本剤の承認の可否に影響を与える重大な安全性上の懸念は認められておらず、本剤の安全性は許容可能と判断いたしました。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
なお、コミナティ等のｍＲＮＡワクチンで特定されたリスクとされた「心筋炎・心膜炎」については、○○○○○○○○、関連事象も含めて心筋炎・心膜炎は認められていないものの、本剤と同じくSARS-CoV-2のスパイクタンパク質を有効成分としているヌバキソビッド筋注において潜在的リスクとされており、本剤と既承認ワクチンとの類似性を踏まえると、本剤の重要な潜在的リスクとして安全性監視を行う必要があると考えます。
本剤の臨床的位置付けについてです。詳細は64ページから記載しています。本邦においては、臨時接種が既承認のSARS-CoV-2ワクチンを用いて行われ、多くの国民が追加免疫を完了していますが、臨時接種で主に使用されているｍＲＮＡワクチンを接種できない者及びｍＲＮＡワクチンの接種を希望しない者が一定数存在しています。現在、ｍＲＮＡワクチン以外のワクチンとして使用可能なSARS-CoV-2ワクチンは、本剤と同じ起源株に対する遺伝子組換えタンパク質ワクチンであるヌバキソビッド筋注のみであることから、ｍＲＮＡワクチン以外のワクチンの選択肢の一つとして本剤を新たに導入する意義はあり、本剤の導入は遺伝子組換えタンパク質ワクチンの安定的な供給に資することが期待できると考えます。
なお、既承認のSARS-CoV-2ワクチンの一部ではオミクロン株に対応したワクチンが承認されていますが、本剤についても、本申請における起源株ワクチンを親ワクチンとして、現在、変異株に対するワクチンの開発も行われています。
総合評価については、75ページに記載しています。以上の審査を踏まえ、機構は、総合評価に記載した承認条件を付した上で、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会では報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、事務局から補足の御説明があるようです。よろしくお願いいたします。
○事務局 事務局でございます。議題５、資料No.５の０．２立入検査、二つ目の審査報告書の下に、もう一つ報告書を付けておりますので、御説明させていただきます。
本品目につきましては、申請者より提出された申請資料及び照会回答に基づいて、５月部会を目標に、当初、審査が進められており、令和５年５月17日付けで承認して差し支えないと判断する旨の審査報告書が、先ほどの説明のとおり示されていたところです。
この審査の中で、既承認のバキスゼブリア筋注を対照薬として中和抗体価の上昇を比較した第III相試験におきまして、バキスゼブリア群における中和抗体価が著しく低い値であったということが説明されましたが、これについて、申請者は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○主張しておりました。
こういった審査結果を受けまして、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という状況にあります。
そこで、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を行いました。
結果ですが、報告書の４ページの上部に記載しておりますけれども、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○は認められませんでした。
なお、この際、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を確認しております。
次に、報告書の10ページを御覧いただくと、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
このように、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○について確認を行いました。
簡単に申し上げますと、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と言われております。一方、初回免疫ですけれども、コミナティ筋注を２回接種した後の中和抗体価というのは、回復者血清を○とすると、それの数倍程度と、これまで論文や先行する臨床試験の成績が国際会議等で報告されている状況になります。
○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○これが、中和抗体価を測定している専門家におけるコンセンサス的なところです。それを考えると、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○というように考えております。
次に、コミナティ筋注を接種した後の中和抗体価ですが、こちらについては、大体、回復者血清の数倍の値に上がるというように、これまでの臨床試験の報告や国際会議等の報告で行われています。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
実際にコミナティ筋注の初回免疫及び追加免疫後の中和抗体価というものを、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○というように事務局としては考えております。
以上のように、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○問題がないことは確認されましたが、一方、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という状況になっております。
通常、治験を含めた医学研究全般に言えることですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○でしっかり確認することになります。今回は、機構における信頼性調査において、データの取扱い、解析の適切性、ここら辺に関しては問題は全然確認されておりません。
一方、治験薬の品質確保/品質保証の点ですが、ＧＣＰの第16条第５項のガイダンスにおいては、「治験依頼者は、必要な場合には、治験薬がその規格を満たしていることを再確認できるだけの十分な量のロットサンプルを確保し、経時的にロットサンプルを分析した記録を作成、保存すること」とされています。ただ、これは、どのような場合が必要な場合なのかということについては、明確な規定があるものではなく、あくまで治験実施、治験依頼者の責務で行うものという形にはなっております。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
以上、機構の審査結果に加えまして、医薬品審査管理課における追加調査の結果を踏まえますと、事務局といたしましては、現時点までに評価資料として評価された中和抗体価の臨床試験成績、これを主の臨床試験成績として本ワクチンの有効性を明確に説明するのは、やはり少し限界があるのではないかというようにも考えられます。
もちろん、一定の免疫応答は見られております。また、ベトナムで実施された本ワクチンの○○○○発症予防試験、こちらにおいて○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、それが報告されていることもありますので、本ワクチンの有効性が否定されたとまでは言えないと考えております。ただし、その場合でありましても、ベトナムの発症予防試験については、現時点では、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○"参考資料"としての情報です。
○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
このような状況ですので、本ワクチンの有効性をしっかりと説明するためには、ベトナムの発症予防試験についても評価資料として提出していただき、改めて詳細な臨床試験データを精査して、確認することの必要性もあるのではないだろうかと。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
事務局からの説明は以上ですが、この辺りのことについても、併せて御議論、御確認いただければと考えております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 委員からの御質問があるようですので、山口委員、どうぞ。
○山口委員 時間もありますので簡潔に。１点目は、今のベトナム試験の件なのですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、最終解析の結果をきちんと提示していただけると理解いたしました。
２点目は、すみません、これはちょっと変な質問なのですが、通常ですと機構での審査では統計の先生が基本的に１品目、１人しか入らないのですが、これは２人入られています。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○があるのであれば、インフォームしていただけると有り難いです。私からは以上です。
○清田部会長 今の２番目の御質問に対して、どうぞ。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。御指摘のとおり、今回、本品目の専門委員としては、２名の統計の専門委員の先生を指名して、今回の臨床の専門協議を行いました。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○結論を申し上げますと、専門委員の先生方からは、我々機構の判断に異論はなく、有効性に関しては、初回免疫の有効性に関して有効性は期待できるものであろうと御判断を頂いております。
○山口委員 ありがとうございます。○○○○○○○○○○○○○○○○○統計の委員は毎回１人しかいないので、２人いた方がいいなということは、昔から何度か御進言申し上げているのですが、非常にいい話だなと思いました。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問、御意見はありますか。宮川先生、どうぞ。
○宮川委員 宮川です。お聞きしたいのは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○そこだけ、端的に教えていただきたいと思います。
○清田部会長 機構からお答えください。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。機構におけるＧＣＰ調査については、ＧＣＰ省令に従って試験が実施されていたかを確認しており、治験薬の管理についてはＧＣＰ省令の第15条第５項に従った管理の状況を把握しております。○○○試験については、ＧＣＰの違反はなかったという調査結果となっております。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
○宮川委員 ありがとうございます。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ちょっと踏み込んでお聞きしますが、ここはすごく大事なことなので、お聞かせいただきたいと思います。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。御指摘のとおり、バキスゼブリアを対照とした○○○試験の抗体価が想定より低いということは事実と考えております。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、試験間の結果の比較は注意を要すると我々は考えております。
○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、今回のような結果となったということは考えております。ただ、先ほども示しましたとおり、今回我々の判断としては、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、有効性が認められるだろうと推測をしております。
○宮川委員 ありがとうございます。御説明があったように○○○○○ということを機構は言っていいのでしょうか。これは、○○○○○○○○○と言っていいのですか。それはもう議事録に残るので、しっかりと発言を聞きますが、○○○○○○○○○○○○○というような形で言っていいのか、機構が。本当にそうなると、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
それから、もう一つは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○これを中に持ってきて審議するということが、本来からすると正しいのかどうか、そこについても疑問を抱くのですが、○○としてはどのように考えたらいいのでしょうか。
○清田部会長 宮川先生の表現なのですが、ちょっと悪意というか、悪意があるように。
○宮川委員 悪意はないです。逆に機構を守らなければいけないです。
○清田部会長 もう少しニュートラルに。
○宮川委員 ニュートラルに。機構というのは守らなければいけない、国の審査としては非常に私も親近感を持っていつも付き合っているわけです。これが、もしそういうことを強引に進めてしまうと、機構が何か作為的に進められたというような形で諸外国から見られたときに、非常に困るなと思ったので。決して私は毒があると思っていませんし、不公平だと思っているわけではない。厚労省も含めて守らなければいけない、国の審査として守っていかなければいけない。それなのに、この不十分な試験の中をどうやって読み取っていくのか、そこはしっかりと表現していかなければいけない。そこでしっかりとした審議をしていくことが重要なのではないかと思う次第なのです。
○清田部会長 それは、皆そう思っていると思いますが、この得られた結果は結果なのです。これは得られた結果、これをどう解釈するかというのと、ちょっとまた。得られた結果は動かせないということになりますよね。ですから、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ということです。これは、もう事実ですから。それから、出てきた結果も結果ですから。ですから、○○○○○○○○○○○○○○○○○と言っていいのかどうかは、私には、得られて出てきた結果ですので。サイエンスとしてはそういうこともあろうとは私は思いますが。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○その辺りは、是非ニュートラルに取り違えないように皆で考えていきたいと思うのです。石井先生、何かありますか。
○事務局 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○今回の審査に関しては、基本的に機構の審査においては、申請資料をきっちり読み込んで評価をすると。その上で、申請者とやり取りをして、照会回答の中でしっかりとそれを確認していくと。その結果を踏まえて、こちらは審査報告書を頂いていることになります。
それを踏まえた上で、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、機構は機構としてしっかり審査できる所でしっかりやって、○○○○○○○○○○○○○○○○○をさせていただいて、その結果をこちらでお示ししているという位置付けになるのかなとは考えております。
○清田部会長 石井先生、どうぞ。
○石井委員 今回の中和抗体価ですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、今回、評価された方法は妥当と考えます。
ただし、１点だけ、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という点だけが気になっております。今日の審査報告書の40ページにありますとおり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○は確認できました。したがって、全般として問題はなかったと思われるものの、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、第二部会として○○○○○○○○○○○○○○という点については、少し疑問があります。添付文書においても、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という情報が載っていますので、この辺りも少し注意が必要ではないかと考えております。以上です。
○清田部会長 機構は、いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 添付文書の記載に関してでしょうか。
○石井委員 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を採用していることについてです。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。機構よりお答え申し上げます。確かに主要な結果としては、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という結果でした。それに加えて、我々としては、審査報告書に記載しておりますとおり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と判断いたしました。この結果は専門協議で御議論させていただき、専門委員の先生方にも了承いただいております。以上です。
○清田部会長 石井先生、いかがですか。
○石井委員 全般の御説明に異論はないのですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○だけが心配です。
○清田部会長 どうぞ。
○医薬品医療機器総合機構 ワクチン等審査部長です。添付文書における中和抗体価の表示については、適切に情報できるように考えてまいりたいと思います。ありがとうございます。
○清田部会長 石井先生の御指摘に対して、追加の御説明はありますか。よろしいですか。ほかに御質問のある委員の先生はいらっしゃいますか。それでは、私から、機構のコンクルージョンと事務局との見解、機構としてはどう捉えておられるのかを伺いたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 ワクチン等審査部長です。機構の報告書は、機構が申請された資料に基づいて、私どもの科学的判断に基づいて報告したものですので、それを踏まえて事務局がまた更に追加的な判断を行うことはあり得る話だと思っております。医薬品の承認においては、厚生労働大臣が最終的に判断されるものだと考えておりますので、その結果に基づいて私どもも今後の対応を進めていきたいと思っております。ありがとうございます。
○清田部会長 事務局からは、追加でどこをどうすればいいかを、具体的にもっとお示しいただきたいのですが。
○事務局 先ほど申し上げたことの補足になりますが、臨床試験としては、既にベトナムで○○○○発症予防試験が実施されております。その結果については、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、ベトナムでの発症予防試験を正式に評価資料として塩野義製薬から提出いただき、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、実際にオミクロン株の流行下において臨床的に意義があるものかどうかといった評価を行うことで、本ワクチンの実際の本当の有効性というものをしっかり評価できるのではないかと考えております。
○清田部会長 それは、いつ頃になるのですか。
○事務局 報告自体は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○が可能ではないかなとは思います。
○清田部会長 委員の先生方、今の議論に対して何か御意見を頂きたいと思うのですが、いかがですか。
○南委員 南ですが、よろしいでしょうか。
○清田部会長 はい、どうぞ。
○南委員 承認とは関係ない一般的な臨床試験の解釈においては、コントロールのデータの信頼性に疑問がある場合は、臨床試験の結果がポジティブであったとしても、すぐにそれで実地診療が変わらないというのは、一般的な実態だと思います。
お伺いしたいのは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と考えていいかどうか、御専門の先生の意見をお聞かせいただければと思います。
○清田部会長 今の御質問に対して、どなたかお答えできますか。
○事務局 事務局です。恐らく中和抗体価の測定の専門家は本日は参加していらっしゃらないのかなと思います。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、実際に塩野義さんの対照薬の値は、やはり低い感は否めないと。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
○南委員 ありがとうございます。これは、通常の臨床試験であれば、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と思いながら聞いておりました。以上です。
○清田部会長 ほかの委員の先生方、御意見はありますか。それでは、私から。今回の事務局の御提案どおり、最終的なベトナムの臨床試験の結果を待つということで、今回は承認はしないで継続審議にすると。これは、事務局の提案です。それから、もう一つは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という御意見が多いようなのですが、それでいかがでしょうか。継続審議ということでよろしいでしょうか。これに関して、委員の先生方、御意見を頂きたいと思いますが。
○亀田委員 亀田ですが、継続審議に賛成です。
○清田部会長 賛成ですか。
○亀田委員 はい。
○清田部会長 ほかの先生方、いかがですか。
○島田委員 私も継続審議に賛成です。
○浦野委員 浦野です。私も継続審議に賛成いたします。もし継続審議される場合、今回コントロールのデータが低すぎるところが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、私としてもチェックしたいなという部分はあるので、そういうデータをもし頂けるのでしたら、もう少し詳しく見ていきたいかなと思いました。以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。よろしいですか。事務局としては、具体的に何をどこまでどう明らかにして結論を出すというのは明示していただいて、継続審議ということでよろしいですか。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
○審議官 ○○○○○○○○○○○○○○○○○、まだ今のままの状態ですとデータの有効性の説明として必ずしも十分ではないだろうということだと思います。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
今日の結論としては、先生方の感じからしますと、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、有効性を説明するのに必ずしも十分ではないだろうということで継続審議ということだと思いますから、○○○○○○○○○○○○○○○○○と思っています。そのように御理解いただいて。事務局として一番考えられるのは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、もう一度御議論しましょうというのが、事務局の提案ですし、先生方の御理解かと思いますので、○○○○○○○○○○○○○○○○○○と思っています。
○清田部会長 よろしいでしょうか。大丈夫ですか。私は、こうなるのでしたら、議題に挙げないでほしかったんですよ。それが私の願いでした。申し訳ないなと思っていますが。こういうことのないように、今後は是非よろしくお願いいたします。
それでは、今までの皆さんの御意見を頂いた結果、改めて評価を行って、本部会で再度御審議いただくことといたします。よろしいですね。御異議がないようですので、継続審議とさせていただきます。ありがとうございます。
それでは、ロビーで待機されています中野委員をお呼びください。
──中野委員入室 ──
○清田部会長 続いて、議題７に移ります。議題７、横幕委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第５条に基づき、議題７の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくものといたします。横幕委員は御退室をお願いいたします。
──横幕委員退室 ──
○清田部会長 それでは、議題７について機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題７、資料No.７、シュンレンカ皮下注463.5mg及び同錠300mgの製造販売承認可否等について、機構より御説明いたします。資料No.７、「審査報告書」のファイルをお開きください。以後の審査報告書のページ数は、審査報告書下段の65分の幾つで記載している数字を使用いたします。
本剤の有効成分であるレナカパビルナトリウム(以下、「本薬」と略します)は、既存の抗ＨＩＶ薬とは異なり、ウイルスＤＮＡの核内輸送や複製されたウイルスの集合及び放出等のウイルス複製に重要なＨＩＶ-１カプシドの機能を阻害することで、抗ウイルス活性を示します。本薬には、既存の抗ＨＩＶ薬との交叉耐性のない新規薬剤として、現在の多剤併用療法を補完する役割が期待されており、今般、多剤耐性ＨＩＶ-１感染症に係る効能・効果で製造販売承認申請がなされました。本剤は、欧州で2022年８月に、米国で2022年12月に多剤耐性ＨＩＶ-１感染症に対する治療薬として承認され、2023年４月時点で35の国又は地域で承認されています。
本申請の専門委員として、資料No.25に記載の８名の委員を指名しました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡潔に説明いたします。まず、審査報告書の43/65ページの図４を御覧ください。こちらは、有効性の評価の中心となった多剤治療歴を有する多剤耐性ＨＩＶ-１感染症患者を対象とした国際共同第II/III相試験であるＧＳ-ＵＳ-200-4625試験(以下、「4625試験」と略します)のデザインを示しております。4625試験は、比較パートと非対照パートから成り、本薬の経口投与後に、本薬の皮下注投与による維持療法期が設定されております。
有効性について、4625試験の主要評価項目は、比較パートにおけるウイルス学的失敗をしている抗ＨＩＶ薬レジメンの継続に加え、本薬又はプラセボを経口投与した14日後にベースラインよりＨＩＶ-１ＲＮＡ量が0.5log10 copies/mL以上減少した被験者の割合と設定されました。審査報告書の44/65ページの表44を御覧ください。こちらに記載のとおり、本薬群では87.5％、プラセボ群では16.7％の割合であり、統計学的に有意な差が認められ、本薬群の優越性が検証されました。
また、審査報告書の50/65ページの表51を御覧ください。治験責任医師が最適と判断した標準治療法、Optimized Background Regimen(ＯＢＲ)と本薬皮下投与を併用した維持療法期において、全ての投与群で、本薬皮下投与開始後52週経過時点における血漿中ＨＩＶ-１ＲＮＡ量が、50 copies/mL未満となった被験者の割合は70％以上であり、本剤投与時の有効性が維持されていることが示されました。また、4625試験では、非対照パートに日本人被験者２例が組み入れられ、いずれも皮下投与開始後52週経過時点におけるＨＩＶ-１ＲＮＡ量は、50 copies/mL未満を達成しておりました。以上により、多剤治療歴を有する多剤耐性ＨＩＶ-１感染症患者に対する本剤の有効性は期待できると判断しました。
次に、安全性について説明いたします。審査報告書の54/65ページの表55を御覧ください。表55では、本薬の主な臨床試験における安全性の概略を示しております。多剤耐性ＨＩＶ-１感染症患者を対象とした4625試験に加え、未治療のＨＩＶ-１感染症患者を対象とした海外第II相試験の結果も併せて提示しております。死亡及び重篤な有害事象が認められておりますが、いずれも治験薬との因果関係は否定されております。Grade3の有害事象として、抗ＨＩＶ薬のクラスエフェクトとされている免疫再構築炎症反応症候群が日本人被験者１例で認められたことから、本剤においても免疫再構築炎症反応症候群に対する注意喚起を行っております。また、審査報告書58/65ページの表58を御覧ください。長期間作用型の本薬注射剤の有害事象及び副作用において、注射部位反応が多く認められておりますが、多くは非重篤でした。以上を踏まえ、本薬経口投与及び皮下投与の安全性及び忍容性は許容可能と判断しました。
以上の審査を踏まえ、機構は、審査報告書63/65ページに記載している承認条件を付した上で、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適切と判断しました。本品目は希少疾病用医薬品であることから、再審査期間は10年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はそれぞれ毒薬、劇薬のいずれにも該当しないと判断しています。薬事分科会には報告を予定しています。以上、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問等がありましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ないようです。それでは議決に入りたいと思います。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
では、待機されている横幕委員をお呼びください。
──横幕委員入室 ──
○清田部会長 続いて、議題９と報告事項の議題４に移ります。亀田委員におかれましては、利益相反の申出に基づき、議題９の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくこととします。亀田委員は御退室をお願いいたします。
──亀田委員退室 ──
○清田部会長 審議事項の議題９及び報告事項の議題４の概要を御説明いただきます。よろしくお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 審議事項の議題９と報告事項の議題４について説明いたします。資料No.９です。まず、審議事項の議題９、医薬品ウステキヌマブＢＳ皮下注45mgシリンジ「Ｆ」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、及び毒薬又は劇薬の指定の要否について説明いたします。資料No.９の別紙(３)毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめと、別紙(４)生物由来製品又は特定生物由来製品の指定資料のまとめを適宜御覧ください。
本剤は、抗ＩＬ-12/ＩＬ-23ヒトモノクローナル抗体であるウステキヌマブ(遺伝子組換え)[ウステキヌマブ後続 １]を有効成分とする製剤であり、ステラーラを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として、富士製薬工業株式会社により製造販売承認申請がなされました。先行バイオ医薬品のステラーラは、原体、製剤ともに劇薬に指定されていることから、ステラーラと同等/同質である本剤についても、原体、製剤ともに劇薬とすることが適当と考えております。また、本剤はマウス由来の細胞を用いて製造されることから、生物由来製品とすることが適当と考えております。審議事項の議題９、本剤の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
また、同一品目に係る報告事項の議題４についても、併せて御説明いたします。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤とステラーラの同等性/同質性が確認されたことから、本剤をステラーラのバイオ後続品として承認して差し支えないと判断いたしました。以上です。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問等を受け付けたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。ないようなので議決に入りたいと思います。中野委員、山本俊幸委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、生物由来製品に指定し、原体及び製剤はいずれも劇薬に指定することとしてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、そのとおりとし、薬事分科会に報告とさせていただきます。また、報告事項の議題４についても御確認いただいたものといたします。
それでは、ロビーで御待機されている亀田委員をお呼びください。
──亀田委員入室 ──
○清田部会長 続いて議題10に移ります。議題10につきまして、事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 議題10、希少疾病用医薬品の指定の可否について、事務局より御説明いたします。資料No.10-1の一覧表を御覧いただけますか。今回御審議いただく希少疾病用医薬品の品目は３品目あり、まとめて御説明させていただきます。
まず、資料の一覧表の一つ目、資料No.10-2の関係です。名称は「エフゾフィチモド(遺伝子組換え)」で、申請者は「杏林製薬株式会社」です。予定される効能・効果は「肺サルコイドーシス」で、これは指定難病に指定されております。推定患者数は約１万3,500人となっております。２品目が資料No.10-3の関係です。「ベンラリズマブ(遺伝子組換え)」で、申請者は「アストラゼネカ株式会社」です。予定される効能・効果は「好酸球増多症候群」です。推定患者数は約2,000人となっています。資料No.10-4の関係では「Tagraxofusp」、「日本新薬株式会社」の申請で、予定される効能・効果は「芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍」となっております。推定患者数は約110人となっております。
いずれの品目についても、既存の治療法が限られているといった状況から、医療上の必要性は高いと考えており、また、開発の可能性も確認されていることから、希少疾病用医薬品としての指定の要件を満たすと考えております。以上、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 委員の先生方から御質問等がありましたら承ります。よろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは議決に入ります。亀田委員、南委員、山本俊幸委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくこととします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようなので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続いて報告事項に移ります。報告事項について、事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 報告事項について、資料No.12に基づいて御説明させていただきます。資料No.12の１ページ、製造販売承認及び一部変更承認について、議題１～７の関係を御説明いたします。
１品目は、議題１、資料No.13の関係ですが、「リムパーザ錠」で、申請者は「アストラゼネカ株式会社」です。申請の概要は、「BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌」の用法・用量の追加を行うものです。
２品目は「ルミセフ皮下注」です。こちらは、申請者は「協和キリン株式会社」で、「既存治療で効果不十分な掌蹠膿疱症」の効能・効果の追加をするものです。なお、本品目については、先生方に資料をお送りした後に新たに報告された副作用の発現状況等を踏まえ、「壊疽性膿皮症」の副作用について情報提供を追加する予定です。具体的には、添付文書案のその他の副作用の項目の皮膚の１％未満の項に、壊疽性膿皮症に関する記載を今後追加する予定と、そういった説明を申請者から受けております。
資料No.３と資料No.４は既に御議論いただきましたので飛ばして、議題５、資料No.17の「ＦＤＧスキャン注」です。「日本メジフィジックス株式会社」から申請があり、こちらに記載の「悪性腫瘍の診断等」についての効能・効果の追加をするものです。こちらは公知申請として申請がされているものです。
続いて、議題６の関係について説明いたします。「スパイクバックス筋注」についてです。これは、６～11歳の小児における用法・用量を追加するものです。議題７の資料No.19の関係ですが、コミナティの一連の品目について、６か月以上の全年齢層に対する２価ワクチンの初回免疫と、６か月から４歳の小児に対する２価ワクチン、いずれも起源株とＢＡ．4-5については追加免疫を追加するという申請がなされています。こちらについては分かりやすい資料が付いておりますので、資料No.23を御覧いただければと思います。資料No.23の３、４ページに表が付いており、スパイクバックスとコミナティのそれぞれについて、青い色が付いている所が現在承認されている範囲です。今回、申請があって適応が追加されるのが赤い色が付いている所です。
それから、これに関連する説明として、資料No.23の１ページの新変異株対応のコロナワクチンの評価方法についても、併せて御説明させていただければと思います。
資料No.23の関係について、説明させていただきます。資料No.23では、報告議題６と７に関連して、新変異株対応のコロナワクチンの評価方針について御報告をさせていただきます。まず１ページの１．に背景を記載しております。令和５年の秋冬接種に用いるコロナワクチンに関しては、令和５年６月16日にワクチン分科会が開かれ、その中でオミクロン株のＸＢＢ．１系統を含有する１価のワクチンを用いることが妥当であるとされました。これを受けて、ファイザー株式会社及びモデルナ・ジャパン株式会社の方から、７月７日時点で、オミクロン株のＸＢＢ．１．５系統の１価ワクチンについて、それぞれ申請がなされているところです。この新しい変異株に対するワクチンについては、今、機構で審査を進めているところですが、この審査方針について２．以降でまとめておりますので、今回、御説明をして、議論を頂ければと考えております。
２．以降です。まず国際的な評価の考え方です。令和５年５月８日に、ICMRAという世界各国の薬事規制当局の連携組織が開催されました。その変異株のワークショップにおいて、現在承認されているワクチンについては、プラットホームとしての対応が適応可能であり、そのような場合は、株変更に際し、品質及び非臨床データの提出及びその確認でよいという見解がまとめられております。また、実際の諸外国の動きとしては、米国や欧州においても、同じオミクロン株ＸＢＢ．１．５系統の１価のワクチンでの申請、あるいは供給が見込まれており、同じく品質や非臨床のデータのみにおいて確認がされる見込みとなっております。
こういった諸外国の動きを踏まえ、その上で、今回オミクロン株１価ワクチンへの変更における有効性や安全性の考え方について、１ページの下段以降にまとめております。まず、ファイザー及びモデルナの起源株１価ワクチンとオミクロン株２価ワクチンの安全性については、これまで様々な臨床試験が実施されてきており、また、使用実績等も積み重ねられておりますので、起源株１価ワクチンとオミクロン株２価ワクチンの安全性プロファイルには大きな差がないということが確認されております。このことから、１価と２価の違いであったり、起源株とオミクロン株の違いといったものは、ワクチンの安全性プロファイルには大きな影響を及ぼさないと考えられます。そのため、オミクロン株１価ワクチンの安全性プロファイルについても、既承認の製剤の安全性プロファイルと基本的には同様であり、安全性に特段の懸念はないと予見することは可能ではないかと考えております。
また、オミクロン株１価ワクチンの有効性については、オミクロン株２価ワクチンの臨床試験において中和抗体価の上昇が見られ、有効性が確認されていること、オミクロン株に対する有効成分を含むワクチンの非臨床データから、ヒトでの免疫応答についても一定の予測が可能であるといったことが確認されておりますので、非臨床試験における中和抗体価のデータに基づき検討が可能であると考えられます。
また、品質の評価については、株の違いによる遺伝子配列の違いを除いて、起源株１価ワクチンで検証された製造方法であったり規格試験から変更がないということから、実際に製造されたオミクロン株１価ワクチンについて、これまでの起源株１価ワクチン等と同じ品質のものが同様に製造されているといったことを確認する予定としております。
以上を踏まえ、最後に結論をまとめております。御紹介した国際的な評価の考え方であったり、これまでの臨床試験成績、使用実績等を踏まえますと、ファイザー及びモデルナの新変異株ワクチン(オミクロン株１価ワクチン)については、品質において問題がないこと、非臨床試験でオミクロン株(ＸＢＢ．１．５系統を含む)に対して中和抗体価が十分に上昇していることが確認できること、また、必要に応じて製造販売後に有効性や安全性の確認を行うことにより、承認して差し支えないかどうかの判断をすることとしたいと考えております。説明は以上です。
続けて、報告事項の残りの部分についても、通しで御説明させていただければと思います。資料No.12の４ページを御覧ください。議題８の関係です。医薬品の承認条件解除についてです。資料No.20の関係ですが、対象品目は「パキロビッドパック」、承認取得者は「ファイザー株式会社」、対象となる効能・効果は「SARS-CoV-2による感染症」です。こちらは特例承認を頂いているものですが、特例承認を受けた際に、承認条件として、一番右の欄に書いてある二つの承認条件を含む幾つかの承認条件が付与されています。この二つ目のポツに書いてあるのが、承認取得から起算して７か月間、資料の提出が一部猶予されているというものですが、今回、猶予された資料が提出され、その内容に関する評価が完了しております。その結果を踏まえ、適切に対応されたと考えておりますので、資料の猶予に関する承認条件と、１．にある資料が猶予されていたことによって付されていた文書同意に関する承認条件を、併せて解除するという取扱いとさせていただければと思っております。
続いて、５ページの希少疾病用医薬品の指定の取消しについてです。資料No.21の関係で、医薬品の名称は「ペントスタチン」、予定される効能・効果はこちらに記載の効能・効果で、申請者は「ＫＭバイオロジクス株式会社」です。取消しの理由ですが、本剤について原薬の安定供給確保が不透明となったことから、希少疾病用医薬品の製造販売中止届が提出されたというものです。
続いて、６ページの再審査の結果について御報告いたします。今回御報告する対象品目は、こちらに記載の４品目です。これらはいずれも、機構における評価の結果、効能・効果、用法・用量のいずれの変更も必要はない「カテゴリー１」と判断されております。以上です。
○清田部会長 報告事項について、委員の先生方から御質問はありますか。よろしいでしょうか。それでは、報告事項については御確認いただいたものといたします。
本日の議題は以上です。事務局から何か御報告はありますか。
○事務局 次回の部会は令和５年８月28日の月曜日、午後６時から開催させていただく予定です。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 今日は、本当に長い間、お疲れさまでした。私の司会の不手際で長くなりました。どうかお許しください。それでは、今日はこれで終了といたします。どうもありがとうございました。
本日の会議から、対面の会議とＷｅｂ会議を併用して実施いたします。厚生労働省全体の取組として、審議会のペーパーレス化を進めております。本日はペーパーレスでの開催といたしますので、資料はお手元のタブレットを操作して御覧いただくことになります。操作等で御不明点がありましたら、適宜、事務局がサポートいたしますので、よろしくお願いいたします。
本日の会議における委員の出席についてですが、渡辺委員より御欠席との御連絡を頂いております。また、川上委員から遅れての御参加との御連絡を頂いております。大曲委員がまだ御出席されておりませんが、後ほど御出席されるというように聞いております。本日、現在のところ、当部会委員数21名のうち18名の委員にこの会議に御出席を頂いておりますので、定足数に達していることを御報告いたします。
続いて、事務局に人事異動がありましたので御報告させていただきます。厚生労働省医薬・生活衛生局長の城でございます。大臣官房審議官の吉田でございます。医薬安全対策課長の野村でございます。それから、医薬品審査管理課長に着任いたしました中井でございます。どうぞよろしくお願いいたします。
なお、薬事分科会規程第11条の適合については、全ての委員の皆様より適合している旨を御報告いただいております。御報告させていただきます。委員の皆様には会議開催の都度、御協力を賜り、誠にありがとうございます。
これより議事に入りますので、カメラ撮りはここまでといたします。御協力のほど、どうぞよろしくお願いいたします。
それでは、清田部会長、以後の進行をお願いいたします。
○清田部会長 清田でございます。それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リスト、委員からの申出状況について御報告をお願いいたします。
○事務局 それでは、資料の確認をさせていただきます。本日はあらかじめお送りさせていただいた資料のうち、資料No.１～No.26を用いますので、お手元に御用意いただけますでしょうか。
本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストは、資料No.26に記載のとおりです。これらに関する委員からの申出状況等を踏まえた、薬事分科会審議参加規程第５条、第８条及び第11条に基づく各委員の審議参加に関する取扱いは次のとおりです。
議題１「クイントバック」、退室委員なし、議決に参加しない委員、亀田委員、川上委員、中野委員、松下委員です。
議題２「ダイチロナ」、退室委員、浦野委員、大隈委員、川上委員、議決に参加しない委員、亀田委員、中野委員、松下委員、南委員、山口委員です。
議題３「アレモ」、退室委員、浦野委員、松下委員、議決に参加しない委員、亀田委員、川上委員、滝田委員、南委員、山本昇委員です。
議題４「フェスゴ」、退室委員、浦野委員、大隈委員、川上委員、松下委員、議決に参加しない委員、亀田委員、滝田委員、中野委員、南委員、山口委員、山本俊幸委員、山本昇委員です。
議題５「コブゴーズ」、退室委員、中野委員、議決に参加しない委員、亀田委員、川上委員、松下委員、南委員です。
議題６「エンハーツ」、退室委員、浦野委員、大隈委員、川上委員、松下委員、南委員、山口委員、山本昇委員、議決に参加しない委員、亀田委員、滝田委員、中野委員、山本俊幸委員です。
議題７「シュンレンカ」、退室委員、横幕委員、議決に参加しない委員なしでございます。
議題８「ペグフィルグラスチムＢＳ」、退室委員、浦野委員、松下委員、山口委員、議決に参加しない委員、亀田委員、滝田委員、南委員、山本俊幸委員、山本昇委員です。
議題９「ウステキヌマブＢＳ」、退室委員、亀田委員、議決に参加しない委員、中野委員、山本俊幸委員です。
議題10「希少疾病用医薬品の指定の可否」、退室委員なし、議決に参加しない委員、亀田委員、南委員、山本俊幸委員です。
また、議題11につきましても、各委員より寄付金・契約金等の受取の申告を頂いておりますが、本議題は薬事分科会審議参加規程第18条の「個別の医薬品等の承認審査や安全対策に係る審議以外の審議」に該当しますので、部会後に厚生労働省のホームページ上で申告書を公開することをもって、審議及び議決に加わることができるものとなっております。
また、退席委員の取扱いにつきましては、薬事分科会審議参加規程第５条及び第16条において、「当該委員等の発言が特に必要であると分科会等が認めた場合に限り、当該委員等は出席し、意見を述べることができる」などとされております。以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。今回、議題３の審議に関しまして、日本血栓止血学会の理事長であり、ガイドライン作成にも関わっておられる松下委員の御意見は参考になるのではないかと思われます。当部会として、松下委員には御出席いただき、必要な場合に御意見を述べていただいてはいかがかと考えておりますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。御異議がないようですので、御了解いただいたものとし、松下委員には議題３の審議に御出席いただくことといたします。
今の事務局からの説明に、特段の御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。よろしければ、皆様に御確認いただいたものといたします。
本日は審議事項11議題、報告事項10議題となっております。とても長く掛かるのではないかと心配しておりますので、簡潔に御意見をお願いできればと思います。
それでは、審議事項の議題に移ります。議題１、中野委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第６条に基づきまして、議題１の審議の間、当該利用資料についての御発言を御遠慮いただくことといたします。議題１につきまして、機構から概要の御説明をお願いします。
○医薬品医療機器総合機構 議題１、クイントバック水性懸濁注射用の製造販売承認の可否等について、機構より御説明します。資料No.１のフォルダから、審査報告書のファイルをお開きください。説明中にお示しするページは、各ページの下段に青色で記載の40分の幾つの数字を使用いたします。
本剤は、百日せき、ジフテリア、破傷風、急性灰白髄炎(ポリオ)の予防ワクチンである「クアトロバック皮下注シリンジ」、以下、４種混合ワクチンと呼びますが、４種混合ワクチンと同じ有効成分と、インフルエンザ菌ｂ型(Ｈｉｂ)の抗原を含有する５種混合ワクチンであり、小児を接種対象とするワクチンです。今般、百日せき、ジフテリア、破傷風、ポリオ及びＨｉｂによる感染症の予防に関する効能・効果で製造販売承認申請されました。2023年７月時点で、本剤が製造販売承認されている国又は地域はありません。
本品目の専門委員として、資料No.25に記載の６名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について御説明いたします。実施された臨床試験の概略について、審査報告書15ページ、表８を御覧ください。本剤の用法には皮下接種及び筋肉内接種が設定されており、皮下接種については370Ｐ３試験、筋肉内接種については370Ｐ2-2試験の免疫原性の結果に基づき評価しました。
皮下接種について、21ページ、表17を御覧ください。初回免疫として３回接種後の各抗原に対する抗体保有率は、本剤群でいずれも100％又は100％に近い値を示し、対照群である４種混合ワクチンとＨｉｂワクチンの同時接種との比較において、全ての抗体保有率について、事前に規定された非劣性の成功基準を満たしました。また、追加免疫の結果については、23ページ、表21を御覧ください。追加免疫として、初回免疫完了後６か月～17か月経過後に、本剤を４回目として接種したときの各抗原に対する抗体保有率は対照群と比べて同程度以上であり、本剤群、対照群ともに追加免疫後の抗体保有率は初回免疫後の抗体保有率よりも高い値を示しました。
次に、筋肉内接種について、19ページ、表14を御覧ください。この試験では、本剤の筋肉内接種時と皮下接種時の免疫原性が評価されています。筋注群の抗体保有率は、皮下注群と同程度でした。
これらの成績等から、本剤の百日せき、ジフテリア、破傷風、ポリオ及びＨｉｂによる感染症に対する予防効果は期待できると判断いたしました。
続いて、安全性について、28ページ、表27に各臨床試験における有害事象の発現状況を示しています。本剤の皮下接種時については、表右部分の370Ｐ３試験を御覧ください。本剤の皮下接種時において、注射部位の紅斑、腫脹、硬結や発熱といった一般的なワクチン接種で認められる特定有害事象が高い割合で発現したものの、その発現割合は対照群と同様であり、ほとんどがグレード１又はグレード２で、回復性が認められました。次に、筋肉内接種について、同じ表の真ん中部分の370Ｐ2-2試験の結果を御覧ください。筋注群における注射部位の紅斑、腫脹、硬結といった局所性の有害事象の発現割合は、皮下注群よりも低い値でした。また、その他の有害事象についても、特段懸念される事象は認められず、本剤の安全性は許容可能と判断いたしました。
以上の審査を踏まえ、機構は、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会では報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問等がございましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。
○宮川委員 宮川です。厚労省の方にお伺いしたいと思います。今後、皮下と筋注、このような形で併用していくわけですが、従来、筋注に関しては、国民も含めて、非常に接種に対してアレルギーというか躊躇する面があって、そのことによって皮下というのが生き残ってきたわけです。もちろん、注射部位に対しては特段の配慮をしなければならないことはよく理解しているわけですが、今後、注射の部位、それから皮下、筋注、どのように進めていくのかということ、方針としては何らかの形を出していくのか、それともこのような形で併用していくのか、何かお考えがあるのでしょうか。ワクチンの効き具合からすると、本来からすると、筋注の方がつきやすいというのは従来からの考え方だろうと。欧米も含めてそのような流れなのですが、日本特有の流れが今まであったはずなので、それに対しての御見解というかお考えをお聞かせいただければと思います。
○清田部会長 どなたかお答えできますでしょうか。
○医薬品審査管理課長 確かに、以前から皮下注が日本はどうしても多いということもあって、ただ、最近コロナのワクチンは筋注が多かったりしており、筋注が大分増えてきているのは事実ですし、特に何か我々としてこちらに進めたりとか、そういうことを深く考えているわけではありません。ただ、欧米との同時開発ということも今後増えてくるでしょうし、ある意味では欧米に似てくる部分はどうしてもあるだろうとは考えています。一個一個そういうことは審査していくということだというように理解しています。
○宮川委員 ありがとうございます。
○清田部会長 日本医師会はどう考えているのですか。
○宮川委員 医師会としては、十分今まで筋注に関しては周知してきました。だから、それに関しても医師の方が熟練してきました。もちろん小児科医はすべからく、ずっとやっていたわけですので、成人に関して今回問題があったという形なので、殊更、皮下、筋注と分けるわけではないけれども、欧米並みにやはり筋注が多くなっていくのは然るべき方向なのかなと理解しています。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問はございますでしょうか。よろしいでしょうか。
○石井委員 添付文書の３．２組成ですけれども、有効成分のうち２成分、ジフテリアトキソイドと破傷風トキソイドに関しまして、上限の単位のみが書かれていて、最低限必要な有効成分量の担保がなされていないような記載に見受けられます。承認書の方では、範囲で規格設定されているようですので、そちらを参照して、表記を見直していただく必要がないか、御検討いただければと思います。
○清田部会長 機構からよろしいですか。
○医薬品医療機器総合機構 コメントありがとうございます。機構からコメントいたします。こちらの添付文書の成分分量の記載につきましては、現行の４種混合ワクチン、３種混合ワクチンと同様の記載をしておりますので、そちらの記載をそのまま、今回の審査の中では同じように記載させていただいている状況です。先生から頂いたコメントを踏まえまして、製造工程やこちらの記載の経緯等も確認した上で、どのような記載ができるかというのを内部で検討して、最終的な回答を差し上げたいと思います。ちょっとこの場ではコメントできないので申し訳ございません。
○清田部会長 石井先生、よろしいでしょうか。
○石井委員 はい、ありがとうございます。
○清田部会長 後ほど御確認いただけると思いますので、よろしくお願いします。ほかに御意見、御質問はございますでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは議決に入りたいと思います。亀田委員、川上委員、中野委員、松下委員におかれましては、利益相反に関するお申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議事進行の都合上、議題の順番を変更し、議題３に移ります。議題３、浦野委員におかれましては、議題２につきましては薬事分科会審議参加規程第８条に基づきまして、議題３、４、６、８につきましては利益相反のお申出に基づきまして、審議の間、会場から退室して御待機いただくことといたします。浦野委員は御退室をお願いいたします。
──浦野委員退室 ──
○清田部会長 議題３につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題３、資料No.３、医薬品アレモ皮下注15mg他の製造販売承認の可否等について、機構より説明いたします。審査報告書のファイル、青字の通し番号５ページを御覧ください。
血友病Ａ及び血友病Ｂの患者に対する治療として、欠乏している血液凝固第VIII因子及び第IX因子の補充が行われます。しかし、一部の患者では、投与された凝固因子に対する中和抗体であるインヒビターが発現することがあります。インヒビターを保有する患者の治療には、第VIII因子又は第IX因子を迂回する血液凝固反応による止血の達成を目的としたバイパス製剤や、血友病Ａにおいては第VIII因子のインヒビターの有無にかかわらず有効性を示すエミシズマブが用いられております。
血液凝固反応経路には、組織因子という分子が凝固反応を促進する分子としてあります。また、組織因子経路インヒビター、ＴＦＰＩと言いますが、ＴＦＰＩという分子が組織因子の凝固活性を抑制しています。本剤の有効成分であるコンシズマブ(遺伝子組換え)は、ＴＦＰＩに結合するモノクローナル抗体であり、結合によってＴＦＰＩが抑制していた凝固反応を促進します。この凝固反応は、第VIII因子及び第IX因子を迂回して起きることから、インヒビターを保有する血友病患者における出血傾向の抑制効果が期待されるとして、本剤が開発され、承認申請されました。
本剤は、本年３月にカナダ、７月にオーストラリアで承認され、欧州及び米国では現在、審査中となっております。
本申請の専門員として、資料No.25の７名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に御説明いたします。有効性について、審査報告書35ページの表29を御覧ください。国際共同第III相試験の主要評価項目とされた、治療された自然出血及び外傷性出血のエピソードに基づく年間出血回数、ＡＢＲと言いますが、ＡＢＲについて、既存薬を出血時に投与する治療群１に比べて、本剤を定期的に投与する治療群２のＡＢＲは有意に低かったことから、本剤の有効性は示されたと判断いたしました。
続いて、安全性について、審査報告書41ページの表37を御覧ください。本剤の第III相試験の実施中に、本剤投与との因果関係が否定できない血栓塞栓性事象が３例認められたことから、試験が一時中断されました。血栓塞栓症を発現した症例には、併用する凝固因子の頻回投与、複数の血栓症リスク要因、本薬濃度の上昇等が認められました。これらの情報を踏まえて、表37の下の箇条書きのとおり、併用する凝固因子製剤の投与量などの出血時治療の指針の改訂や、維持用量の減量、それから血漿中本薬濃度に応じた用量調節の導入などの安全対策を講じた上で、試験が再開されました。インヒビター保有患者対象の臨床試験では、試験再開以降の血栓塞栓性事象の報告はありません。
以上の臨床試験における安全対策を踏まえて、審査報告書42ページ、箇条書き以降に記載した内容が、添付文書において注意喚起される予定です。医療従事者が患者に対して、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明すること、患者の状態を観察し、血栓塞栓性事象の発現に注意すること、血栓塞栓性事象が疑われる場合には本薬の投与を中止し、適切な処置を行うことということが、添付文書に書かれます。
また、血栓塞栓性事象の発現リスクや、出血時に併用されるバイパス製剤の投与量等についても、添付文書において注意喚起される予定となっております。これらの注意喚起については、添付文書のほか、資材においても幅広く情報提供するよう、企業に指導をしているところです。
なお、７月28日に、インヒビターを保有しない患者の効能追加のために実施している臨床試験において、血栓塞栓性事象が新たに１例発現したとの報告を受けております。事象名は脳梗塞で、既に退院されたとのことです。本患者さんの背景には、高血圧、肥満、高齢などの血栓塞栓リスクとなり得る因子があったとのことです。現時点では、注意喚起等の対応の変更を要する症例とは考えておりませんが、症例の詳細情報を確認し、医療現場にも必要に応じて情報提供する等、適切に対応していく予定としております。
続いて、用法・用量について、審査報告書43ページの下から２段落目を御覧ください。用法・用量には、第III相試験の再開後と同様に、血漿中本薬濃度に応じた用量調節が設定されています。用法・用量の２文目に、維持用量0.20mg/kgについて、投与開始後、本薬濃度や患者の状態により、0.15mg/kgに減量、又は0.25mg/kgに増量できることを記載しております。なお、申請者は維持用量を減量する際の血漿中本薬濃度を4,000ng/mlとしていますが、これは血栓塞栓症発現時に高曝露であった２症例のみを根拠として設定された値であること等から、本薬の濃度範囲や用量調節のタイミング等は、目安として添付文書の用法・用量に関連する注意に記載される予定です。また、血漿中本薬濃度の測定試薬は、現在、対外診断薬として開発中につき、診断薬が承認されるまでの間は、申請者にて本薬濃度を測定する体制となっております。
以上の検討の結果、血栓塞栓症に対して用量調節を含む安全対策が適切に講じられることにより、本剤の安全性は忍容可能と判断いたしました。ただし、臨床試験における日本人症例数は限られていることから、製造販売後には本剤を使用した全例を対象とする使用成績調査の実施が必要と判断し、承認条件としております。
以上の審査の結果、機構は本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は、希少疾病用医薬品に指定されていることから、再審査期間は10年、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当せず、生物由来製品に該当すると判断いたしました。薬事分科会には報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、まず、松下委員からコメントがありましたら、御発言をお願いいたします。
○松下委員 松下です。こちらは、いわゆるＴＦＰＩキラーと呼ばれるもので、現在、この会社のものと、その後に続く、もう一種類の製品が、開発中と聞いています。また、血友病患者さんの抗凝固因子をターゲットとする治療法としては、このほかにＡＴIIIをターゲットとする方法も現在、開発中です。そのほかに、活性化プロテインＣを抑制する製剤も、現在、欧米で開発中で、日本でも開発が始まるようなことを聞いております。今のところ、これらが血友病患者さんに対する診療ガイドラインに記載されているということは、まだないのですけれども、エミシズマブが発売されて、しばらくしてからガイドラインに記載されたように、かなり広い意味での静脈注射がなかなかできない、あるいは静脈注射のコンプライアンスが良くない患者さんに対しては、非常に有効な選択肢になるものと考えられます。
また、こういった医薬品は、特に血友病Ａだけではなく、血友病Ｂにも有効であります。御存じのように、エミシズマブ（ヘムライブラ）は血友病Ａにしか効きませんので、血友病Ｂ、特にインヒビターを持っている血友病Ｂの患者さんにとっては、ゲームチェンジャーになる薬だろうというふうに、欧米でも言われているとおりです。
血栓塞栓症に関しては、ヘムライブラのときにも起こったのですけれども、あのときに起こった血栓症は、いわゆるThrombotic microangiopathy(ＴＭＡ)という、かなり特殊な血栓症で、どうしてヘムライブラと関係するのか、現時点でもはっきり分かっていないわけなのですが、今回、起こった血栓症は通常の静脈血栓症ということです。特に、中断中に行われた解析で、血中濃度の高すぎる方はかなりリスクが高いということ、もちろん肥満やそういった血栓症リスクも関連しているわけですけれども、そういったことから今回、血中濃度測定の上、用量を決定するというスキームが取られたものと聞いております。背景説明としては以上になります。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問、御意見がありましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。特に御質問はないようですので、議決に入りたいと思います。松下委員におかれましては、議決の参加を御遠慮いただくことといたします。また、亀田委員、川上委員、滝田委員、南委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続いて、議題２に移ります。議題２については、大隈委員、川上委員におかれましては、利益相反の申出に基づき、議題２、議題４及び議題６の審議の間、会議から御退室いただき、御待機いただくことといたします。大隈委員、川上委員は御退室をお願いいたします。
──大隈委員、川上委員退室 ──
○清田部会長 それでは、議題２と議題11は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきたいと思います。まず、議題２について機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、ダイチロナ筋注の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。資料No.２のフォルダを開き、審査報告書のファイルをお開きください。説明中にお示しするページ数は、各ページの下段に青色で記載の67分の幾つの数字を使用いたします。
本剤は、SARS-CoV-2の起源株のＳタンパク質の受容体結合ドメインを抗原とするｍＲＮＡを脂質ナノ粒子に封入したワクチンです。今般、「SARS-CoV-2による感染症の予防」の効能・効果及び追加免疫の用法・用量で、製造販売承認申請されました。2023年７月時点で、本剤が製造販売承認されている国又は地域はありません。
本品目の専門委員として、資料No.25に記載の８名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について御説明いたします。本剤の有効性について、30ページの表20を御覧ください。本剤の有効性は、初回免疫としてコミナティ筋注(以下、「コミナティ」と言います)、又は、スパイクバックス筋注(以下、「スパイクバックス」と言います)、これらについては、いずれも起源株になりますが、こちらを２回接種完了後６か月以上経過したSARS-CoV-2感染歴のない18歳以上の健康成人を対象に、本剤を１回追加接種したときの免疫原性及び安全性の検討を目的とした国内第I/II/III相試験(146試験)により評価されております。機構は、146試験開始時には、既承認SARS-CoV-2ワクチンによる公的接種が広く実施されており、プラセボ対照試験の実施可能性は乏しかったこと、及び実薬対照で本剤のCOVID-19の予防効果を検証するには長期間を要するため実施は困難であったことを踏まえ、機構が令和３年10月22日に公表した「新型コロナウイルスワクチンの評価に関する考え方(補遺３)、免疫原性に基づく新型コロナウイルスワクチンの評価の考え方」に基づき、発症予防効果が示された既承認SARS-CoV-2ワクチンを対照に、免疫原性を指標とした比較により、本剤の有効性を評価することは受入れ可能と判断しています。
表20の結果について、御説明をいたします。主要評価項目は、治験薬接種前の中和抗体価に対する治験薬接種28日後の中和抗体価の比であるＧＭＦＲとされ、ＧＭＦＲの比の両側97.5％信頼区間の下限値は、いずれの対照薬に対しても非劣性の限界値とされた0.67を上回り、事前に規定された非劣性の成功基準を達成しました。また、副次評価項目とされたＧＭＴ及び抗体応答率についても、コミナティ及びスパイクバックスと比較して、本剤において同程度の結果を示しました。
年齢層別の免疫原性の結果について、35ページの表25を御覧ください。健康成人と健康高齢者において、免疫原性の結果に明確な差異は認められませんでした。
次に37～38ページの表27及び図１、２を御覧ください。治験薬接種後７日～28日までのCOVID-19発症率及びCOVID-19累績発症割合を示しております。評価期間が極めて短く、本剤群と対照薬群いずれもCOVID-19発症例数が限られており、現時点で当該データに基づく明確な判断は困難と考えますが、少なくとも現時点で得られている情報からは、初回免疫ワクチンの種類によらず、対照薬と比較して本剤の有効性が大きく劣る傾向は見られませんでした。なお、現在146試験は継続中であり、今後、治験薬接種後52週間までの結果が得られる予定となっております。
次に、変異株に対する免疫原性について、39ページからを御覧ください。表28、29及び30に示すとおり、初回免疫ワクチンの種類や成人又は高齢者問わず、変異株(デルタ株、オミクロン株(ＢＡ．１系統及びＢＡ．4-5系統))に対しても、中和抗体価の上昇が確認され、対照薬と比較しても同程度又は上回る結果でした。したがって、本剤は、起源株のほか、オミクロン株(ＢＡ．１系統及びＢＡ．4-5系統)を含む変異株に対しても、追加接種としての一定の有効性は期待できると判断いたしました。一方で、続くページの表31及び表32に示しますとおり、オミクロン株(ＢＱ．１．１系統及びＸＢＢ．１．５系統)に対する中和抗体の誘導は限定的であり、現在の主な流行株であるＸＢＢ．１系統に対する本剤の有効性は限定的であるため、現在、申請者が開発中である本剤を親ワクチンとした変異株対応ワクチンの開発を遅滞なく進めることが重要と考えております。
続きまして、本剤の安全性について御説明いたします。42ページの表33を御覧ください。146試験パート２における有害事象発現状況を確認した結果、本剤群と対照群の比較において、発現した有害事象の種類及び発現割合に大きな差異は見られず、多くが軽度又は中等度の有害事象でした。また、年齢による安全性プロファイルの差異は認められませんでした。機構は、146試験の結果から、18歳以上の者における本剤の追加接種時の安全性については忍容可能と判断いたしました。ただし、45ページの表36に示しますとおり、コミナティ群及びスパイクバックス群と比較して、本剤群では遅発性の注射部位反応の発現割合が高かったことについて留意する必要があると考えております。
なお、コミナティ等のｍＲＮＡワクチンで注目すべき有害事象・副反応とされた有害事象の発現状況については、49ページの上部の記載を御覧ください。ショック・アナフィラキシー関連有害事象について、本剤接種後に発現が認められましたが、いずれも軽度又は中等度の過敏症であり、忍容可能と考えます。心筋炎・心膜炎、ギラン・バレー症候群及びワクチン接種に関連する疾患増強及び呼吸器疾患増強については、提出された臨床試験では認められていないものの、本剤がコミナティ等と同一モダリティのｍＲＮＡワクチンであることを踏まえると、当該事象が発現する可能性は否定できないことから、いずれも注意喚起等を行うことが適当と考えております。
次に、本剤の臨床的位置付けについて御説明いたします。51～53ページを御覧ください。本邦では、2022年９月に変異株対応ワクチンとして、コミナティ及びスパイクバックスの２価ワクチン（起源株／オミクロン株）が追加接種について承認され、ｍＲＮＡワクチンとしては当該２価ワクチンを使用することとされています。現時点での流行株及びそれを踏まえて接種が推奨されているワクチンに鑑みると、起源株に対するワクチンである本剤の臨床的位置付けは不明と言わざるを得ないと考えます。しかしながら、本剤は国内で生産される追加接種として使用可能なｍＲＮＡ SARS-CoV-2ワクチンであり、本剤を親ワクチンとした変異株対応ワクチンの開発も見据え、国内において確実にワクチン供給を可能とするものであり、選択肢の一つとして、本剤の意義はあると考えております。現在、本剤を親ワクチンとした変異株対応ワクチンの開発も進んでおりますが、SARS-CoV-2の変異の速度に合わせた速やかな開発・実用化のためには、親ワクチンとなる本剤の製造販売承認を取得しておくことが重要であり、本剤の製造販売承認は当該目的を達成する点でも意義があると考えております。
以上の審査を踏まえ、機構は、64ページの総合評価に記載した承認条件を付した上で、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会では報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。続きまして、議題11について事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 事務局より、議題11、資料No.11-1、生物学的製剤基準の一部を改正することの可否について、御説明申し上げます。資料No.11-1の１ページ、改正の内容を御覧ください。今回、ダイチロナ筋注の審議に際しまして、生物学的製剤基準の医薬品各条「コロナウイルス修飾ウリジンＲＮＡワクチン(SARS-CoV-2)」について、基準名を「コロナウイルス(SARS-CoV-2)ＲＮＡワクチン」という形に変更することを考えております。また、中身に関しましても、「原液」の定義と小分製品に係る「表示確認試験」の規定を一部改正し、その他、「ｐＨ試験」と「貯法及び有効期間」の項目について、こういった項目は各品目の承認書において当然規定されている試験項目ですが、生物学的製剤基準、生物学的製剤特有の管理項目として必要というものではないというところで、記載整備として削除することを考えております。以上の改正内容について、品目の承認の可否の御審議に併せて、御審議をお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、議題２と11に関しまして、委員の皆様から御質問と御意見を承りたいと思いますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ないようでございます。ありがとうございました。そうしましたら、議決に入りたいと思います。なお、議題２につきましては、亀田委員、中野委員、松下委員、南委員、山口委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。まず、議題２につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題11につきまして、改正を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、改正を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
そうしましたら、議題４に移りたいと思います。議題４、松下委員におかれましては、利益相反の申出に基づきまして、議題４、６及び議題８の審議の間、会議から御退出して、御待機いただくことといたします。松下委員は御退出をお願いいたします。
──松下委員退室 ──
○清田部会長 議題４につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題４、資料No.4-1及びNo.4-2、医薬品フェスゴ配合皮下注ＭＡ他の製造販売承認の可否等について説明します。以後の審査報告書のページ数は、各ページの71分の幾つで記載している数字を使用します。
本剤は、ペルツズマブ(遺伝子組換え)、トラスツズマブ(遺伝子組換え)及びボルヒアルロニダーゼ アルファ(遺伝子組換え)を配合した皮下投与製剤です。ペルツズマブ及びトラスツズマブは、いずれもＨＥＲ２に対するヒト化モノクローナル抗体です。また、ボルヒアルロニダーゼ アルファは、結合組織におけるヒアルロン酸を加水分解する酵素です。本剤は、ボルヒアルロニダーゼ アルファによりヒアルロン酸が加水分解され、皮下組織における浸透性が増加することで、拡散吸収されたペルツズマブ及びトラスツズマブが、ＨＥＲ２を発現する腫瘍細胞に対して、それぞれＡＤＣＣ活性を誘導すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。なお、ペルツズマブ及びトラスツズマブについては、いずれも静脈内投与製剤が承認されており、「ＨＥＲ２陽性の乳癌」及び「がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の効能・効果について、両製剤の併用投与の用法・用量が承認されています。
今般、本剤は、「ＨＥＲ２陽性の乳癌」及び「がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌を効能・効果として、承認申請されました。
令和５年３月時点において、本剤は、ＨＥＲ２陽性の乳癌に係る効能・効果にて、100の国又は地域で承認されており、がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に係る効能・効果にて、承認されている国又は地域はありません。
本品目の専門協議には、８人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料25を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第III相試験であるFeDeriCa試験の成績が提出されました。有効性については、審査報告書35ページの表24、36ページの表25を御覧ください。ＨＥＲ２陽性の周術期の乳癌患者を対象としたFeDeriCa試験の評価項目について、ペルツズマブ静脈内投与製剤とトラスツズマブ静脈内投与製剤との併用(以下、「ＩＶ製剤併用」と略します)投与は、ＨＥＲ２陽性の周術期の乳癌患者及び手術不能又は再発の乳癌患者を対象に、time to eventに関する評価項目等を指標とした臨床試験において、有効性が既に示されていること、本剤投与時にＩＶ製剤併用投与時と同等以上のペルツズマブ及びトラスツズマブの曝露量が得られれば、ＩＶ製剤併用投与時と同程度以上の有効性が本剤投与時にも期待できると考えられることから、血清中トラフ濃度が設定されました。
主要評価項目である第７サイクルにおけるペルツズマブの血清中トラフ濃度について、ＩＶ製剤併用群に対する本剤群の非劣性が示されました。同様に、副次評価項目の一つとされた第７サイクルにおけるトラスツズマブの血清中トラフ濃度についても、非劣性が示されました。また、有効性の評価指標である病理学的完全奏効率は、本剤群及びＩＶ製剤併用群で同様でした。
さらに、審査報告書40ページの表28及び図２、41ページの表29及び図３に示しているとおり、治験責任医師判定による浸潤性疾患のない生存期間及び全生存期間の予備的な解析の結果は、ＩＶ製剤併用群と比較して本剤群で明らかに劣る傾向は認められませんでした。
以上より、FeDeriCa試験の対象患者に対する本剤の有効性は、ＩＶ製剤併用投与と同様に期待できると判断しました。
安全性については、審査報告書42ページの「７.Ｒ.３安全性」についての項を御覧ください。本剤投与時に特に注意すべき有害事象は、ペルツズマブ静脈内投与製剤及びトラスツズマブ静脈内投与製剤の既承認の効能・効果に対する承認時等に注意が必要と判断された事象である、心機能障害、過敏症・アナフィラキシー、骨髄抑制、間質性肺疾患、Infusion reaction、腫瘍崩壊症候群、肝不全・肝障害、腎障害、昏睡・脳血管障害・脳浮腫及び感染症であり、これらの有害事象については、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察等の適切な対応により、忍容可能と判断しました。
次に、申請効能・効果のうち、臨床試験成績が得られていない対象への投与について説明します。審査報告書49ページの７.Ｒ.４.１項を御覧ください。今回の申請効能・効果の対象のうち、ＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌及びがん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する本剤の臨床試験成績は得られていません。しかしながら、ペルツズマブ及びトラスツズマブの各静脈内投与製剤の薬物動態データや母集団薬物動態解析の結果等を踏まえ、いずれの対象においても、本剤は、ＩＶ製剤併用投与と同程度の有効性が期待でき、安全性上の新たな特段の問題はないと判断しました。ただし、日本人における検討症例は限られていること等から、製造販売後には、ＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者を対象に、使用成績調査の実施が必要であると判断しています。
以上のような審査の結果、機構は、「ＨＥＲ２陽性の乳癌」及び「がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。
本剤は、新有効成分含有医薬品ですが、新有効成分に該当するボルヒアルロニダーゼ アルファは、既承認の他社製剤に含有されていること、また、ペルツズマブ及びトラスツズマブについて、既承認製剤の投与経路は静脈内投与であり、本剤の皮下投与は新投与経路に該当することを踏まえ、再審査期間は６年とすることが適当であると判断しました。また、本剤は生物由来製品に該当し、製剤は劇薬に該当すると判断しました。なお、原体のうち、トラスツズマブとボルヒアルロニダーゼ アルファは、毒薬及び劇薬に該当しないと判断済みであり、ペルツズマブは劇薬として指定済みです。薬事分科会には報告を予定しています。
なお、審査報告書４ページ～６ページにおけるトラスツズマブ及びペルツズマブの構造の表記に、数箇所誤記がありましたので、審査報告書１、２ページの修正表のとおり修正いたします。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。委員の先生方からの御質問、御意見がございましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。ございませんでしょうか。ないようでございますので、議決に入りたいと思います。亀田委員、滝田委員、中野委員、南委員、山口委員、山本俊幸委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続きまして、議題６に移ります。議題６、南委員、山本昇委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第５条に基づきまして、議題６の審議の間、会議から御退室し、御待機いただくことといたします。また、山口委員におかれましては、利益相反のお申出に基づきまして、議題６及び議題８の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくことといたします。南委員、山口委員、山本昇委員は、御退室をお願いいたします。
──南委員、山口委員、山本昇委員退室 ──
○清田部会長 それでは、議題６について機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題６、資料No.６、医薬品エンハーツ点滴静注用100mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否等について説明します。以後の審査報告書のページ数は、各ページの40分の幾つで記載している数字を使用します。
本剤の有効成分であるトラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え）は、ヒト上皮増殖因子受容体２型、ＨＥＲ２に対するＩｇＧ１サブクラスのヒト化モノクローナル抗体とトポイソメラーゼⅠ阻害作用を有するカンプトテシン誘導体を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体です。本剤は、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するＨＥＲ２に結合し、細胞内に取り込まれた後に、遊離したカンプトテシン誘導体がＤＮＡ傷害作用及びアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。現在、本剤は、ＨＥＲ２陽性又は低発現の乳癌、ＨＥＲ２陽性の胃癌に係る効能・効果で承認されています。
今般、「がん化学療法後に増悪したHER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」に係る効能・効果及び用法・用量を追加する承認申請が行われました。なお、本剤は、令和４年８月の当部会における審議を経て、HER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を予定される効能・効果として、希少疾病用医薬品に指定されております。
令和５年４月時点において、本剤は、化学療法歴のあるHER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に係る効能・効果にて、２か国で承認されています。
本品目の専門協議には、４人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料25を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第II相試験であるＵ206試験の成績が提出されました。
有効性については、審査報告書12ページの表６を御覧ください。化学療法歴のあるHER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象としたＵ206試験において、データカットオフ日時点で割付けから4.5か月以上経過した患者集団における主要評価項目とされたRECIST ver1.1に基づく中央判定による奏効率につきまして、申請用量である5.4mg/kg群では53.8％でした。化学療法歴のある切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者における既存治療の奏効率が22.9％と報告されていること等を考慮すると、当該試験成績に基づき、化学療法歴のあるHER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に対する一定の有効性は示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書18ページ、７．Ｒ．３、安全性についての項を御覧ください。本剤投与時において特に注意すべき有害事象は、既承認の効能・効果に対する承認時等に注意が必要と判断された事象と同様であり、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師による有害事象の観察や管理、用量調節等の適切な対応により、忍容可能と判断しました。ただし、日本人の非小細胞肺癌患者における検討症例は限られていること等から、製造販売後には、HER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、使用成績調査の実施が必要であると判断しています。
以上のような審査の結果、機構は、がん化学療法後に増悪したHER2(ERBB2)遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。
本剤は、HER2遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されていることから、今回、追加する効能・効果に対する再審査期間は10年とすることが適当であると判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問、御意見を承りたいと思います。いかがでしょうか。ございませんか。ないようでございます。それでは、議決に入りたいと思います。亀田委員、滝田委員、中野委員、山本俊幸委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
それでは、ロビーで待機されている大隈委員、川上委員、南委員、山本昇委員をお呼びください。
──大隈委員、川上委員、南委員、山本昇委員入室 ──
○清田部会長 続きまして、議題８に移ります。議題８、審議事項の議題８及び報告事項の議題３につきまして、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 審議事項の議題８と報告事項の議題３について説明いたします。資料No.８になります。まず、審議事項の議題８、医薬品ペグフィルグラスチムＢＳ皮下注3.6mg「モチダ」及び同皮下注3.6mg「ニプロ」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否及び毒薬又は劇薬の指定の要否について説明いたします。資料No.８の別紙(３)毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめを適宜御覧ください。
本剤は、ペグフィルグラスチム(遺伝子組換え)[ペグフィルグラスチム後続１]を有効成分とする製剤であり、ジーラスタを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として、「持田製薬株式会社」及び「持田製薬販売株式会社」により製造販売承認申請がなされています。
本剤は大腸菌を用いて製造され、製造工程で使用される原料等は、いずれも生物由来原料基準に適合することから、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないとすることが適当と考えております。また、先行バイオ医薬品のジーラスタは、原体・製剤ともに毒薬又は劇薬に指定されていないことから、ジーラスタと同等/同質である本剤についても、原体・製剤ともに毒薬及び劇薬のいずれにも該当しないとすることが適当と考えております。
審議事項の議題８、本剤の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、並びに毒薬又は劇薬の指定の要否につきまして、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。
○医薬品医療機器総合機構 同一品目に係る報告事項の議題３についても、併せて説明させていただきたいと思います。
○清田部会長 お願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 機構における審査の結果、本剤とジーラスタの同等性/同質性が確認されていますので、本剤をジーラスタのバイオ後続品として承認して差し支えないと判断いたしました。以上となります。
○清田部会長 ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見がございましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ないようでございますので、議決に入りたいと思います。亀田委員、滝田委員、南委員、山本俊幸委員、山本昇委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、生物由来製品及び特定生物由来製品に指定せず、原体及び製剤をいずれも毒薬及び劇薬に指定しないこととしてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、そのとおりとし、薬事分科会に報告とさせていただきます。また、報告事項の議題３につきましても、御確認いただいたものといたします。
それでは、ロビーで待機されています浦野委員、松下委員、山口委員をお呼びください。
──浦野委員、松下委員、山口委員入室 ──
○清田部会長 続きまして、議題５に移ります。中野委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第５条に基づきまして、議題５の審議の間、会議から退室して、御待機いただくものといたします。中野委員は御退室をお願いいたします。
──中野委員退室 ──
○清田部会長 議題５と議題11は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきたいと思います。まず、議題５について、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題５、コブゴーズ筋注の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。資料No.５のフォルダから、審査報告書のファイルをお開きください。説明中にお示しするページは、各ページの下段に青色で記載の78分の幾つの数字を使用いたします。
本剤は、SARS-CoV-2起源株のスパイクタンパク質を有効成分とする遺伝子組換えタンパク質ワクチンであり、スクワレン、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を主な成分とするアジュバントが添加された製剤です。今般、SARS-CoV-2による感染症の予防に関する効能・効果で製造販売承認申請されました。
2023年７月時点で、本剤が製造販売承認されている国又は地域はありません。
本品目の専門委員として、資料No.25に記載の８名の委員を指名いたしました。
主な審査内容について御説明いたします。審査報告書19ページの表15を御覧ください。申請に当たり提出された有効性及び安全性に関する臨床試験の概要をお示ししています。本申請においては、初回免疫及び追加免疫の用法・用量が申請されており、本剤の初回免疫に係る有効性は、主にＵ0231試験に基づき審査し、追加免疫に係る有効性は、主にＵ0223試験に基づき審査いたしました。
初回免疫における有効性については、28ページの表28を御覧ください。プラセボ対照で初回免疫におけるCOVID-19の発症予防効果を検証した試験に基づき有効性が評価された既承認のSARS-CoV-2ワクチンとは異なり、本剤の初回免疫における有効性は、発症予防効果が示されている既承認のSARS-CoV-2ワクチンを比較対照として免疫原性の指標に基づく検討を行ったＵ0231試験により評価されています。COVID-19の世界的な流行に対して複数の治療薬やワクチンが開発され、国内でも臨時接種により、多くの国民がSARS-CoV-2ワクチンの初回免疫及び追加免疫を受けており、初回免疫の検討の対象者となり得るSARS-CoV-2ワクチン未接種者が限られること等を踏まえ、免疫原性の指標に基づく有効性の評価については、機構が令和３年10月22日に公表した「新型コロナウイルスワクチンの評価に関する考え方(補遺３)免疫原性に基づく新型コロナウイルスワクチンの評価の考え方」において、新たなSARS-CoV-2ワクチンを初回免疫に用いるために開発する際の検証的臨床試験のデザインとして示しており、申請者の開発方針は受入れ可能と判断しています。
Ｕ0231試験においては、既承認のSARS-CoV-2ワクチンであるアストラゼネカ社の「バキスゼブリア筋注」(以下、「バキスゼブリア」と言います)を実薬対照とし、バキスゼブリアに対する本剤の免疫原性の優越性を検証することにより、本剤の有効性が評価されました。治験薬２回目接種28日後の中和抗体価について、有効性に関する基準として事前に設定された「バキスゼブリア群に対する本剤群のＧＭＴ比の95％信頼区間の下限値が1.0を上回る」を満たしました。しかしながら、Ｕ0231試験の対照群のバキスゼブリア群における中和抗体価は、試験の計画時にバキスゼブリアの承認時の臨床試験成績から想定した中和抗体価の値より低いと考えられました。また、35ページの表33にお示ししたとおり、バキスゼブリア群の被験者の多くで治験薬２回目接種28日後の中和抗体価が定量限界未満であり、抗体陽転率が低い結果となったことから、実薬対照試験として分析感度が確保できていたか確認いたしました。
37ページからの「７．Ｒ．２．２．２、Ｕ0231試験における免疫原性の評価について」の項を御覧ください。37～41ページのマル１からマル３に示すとおり、申請者は、Ｕ0231試験について、副次評価項目の抗スパイクタンパク質ＩｇＧ抗体価の結果、変異シュードウイルス中和アッセイにより起源株に対する中和抗体価を測定し、ＷＨＯ国際標準値に換算した結果及び異なる測定機関において全血清検体の中和抗体価を再測定した結果から、分析感度に係る検討を行いました。その結果、免疫原性に関する複数の評価項目について、本剤群及びバキスゼブリア群のいずれにおいても抗体誘導が認められ、同一被験者内での各測定結果に相関が認められ、ＷＨＯ国際標準値に換算した結果や再測定した中和抗体価に基づく抗体陽転率等の結果からは、過去のバキスゼブリアの臨床試験成績とＵ0231試験の結果は矛盾しないものと考えられました。
これらの結果も踏まえると、機構は、Ｕ0231試験のバキスゼブリア群でも一定の免疫応答が認められていたものと推察することは可能と考えました。また、Ｕ0231試験の主要評価項目であるSARS-CoV-2に対する中和抗体の結果に加え、主要評価項目以外の結果も踏まえると、本剤とバキスゼブリアの免疫原性を比較した場合、総じて本剤の免疫原性がバキスゼブリアの免疫原性を上回る傾向が示されていると判断することは可能と考えました。したがって、起源株に対する本剤の初回免疫による有効性は一定程度期待できるものと判断いたしました。
変異株に対する中和活性の検討結果は、44、45ページの表44及び表45に示しています。本剤接種後の、オミクロン株についてはＢＡ．１系統、ＢＡ．２系統及びＢＡ．4-5系統に対する中和抗体価が測定されていますが、いずれの系統に対する中和抗体価も、起源株に近いほかの変異株に対する中和抗体価と比べて大幅に低い値を示すことが確認されました。
また、本剤の初回免疫によるCOVID-19発症予防効果の検証を目的とし、ベトナムで実施中の○○○試験の試験結果が、○○○○提示されました。43ページの表43を御覧ください。○○○試験の結果、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○は達成されませんでした。その要因について、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、申請者は推察しています。機構は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、SARS-CoV-2起源株に由来するスパイクタンパク質を有効成分とする本剤について、発症予防効果を検討した○○○試験の結果や変異株に対する中和活性の結果は、既存のSARS-CoV-2ワクチンでの報告と矛盾していないと考えます。
以上を踏まえ、機構は、本剤を２回接種することで起源株に対する中和抗体価は十分上昇し、起源株に対する初回免疫の有効性は期待できると判断いたしました。ただし、初回免疫のみではオミクロン株に対する中和活性を有する抗体はほとんど誘導されないことから、オミクロン株に起因するCOVID-19に対しては、高い有効性を期待することはできず、追加免疫が必要と考えます。以上の判断は、専門委員からも支持されました。
次に、追加免疫における有効性について御説明いたします。26、27ページの表24及び表25を御覧ください。ファイザー社のコミナティ筋注(以下、「コミナティ」と言います)による初回免疫を完了している者を対象としたＵ0223試験において、追加免疫として本剤又はコミナティを接種し、コミナティに対する本剤の免疫原性の非劣性を検証することにより、追加免疫の有効性が評価されました。Ｕ0223試験の結果、表24及び25に示すとおり、主要評価項目である中和抗体価及び中和抗体の抗体応答率について、事前に設定した成功基準を満たし、コミナティに対する本剤の非劣性が検証されました。
なお、Ｕ0223試験は○○○○○○○としたものの、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○とした○○○試験において行われました。30ページの表31にお示ししたとおり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
追加免疫におけるオミクロンを含む変異株に対する中和抗体の検討結果は、49ページの表49から表51にお示ししています。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○これらの結果より、本剤の追加免疫における有効性について、起源株のほか、オミクロン株を含む変異株に対しても一定の有効性が期待できるものと判断いたしました。
続いて、本剤の安全性について御説明いたします。50ページからの７．Ｒ．３、安全性についての項に記載しています。本申請で提出された臨床試験成績において、本剤の初回免疫及び追加免疫で認められた特定局所有害事象及び特定全身有害事象は、ほとんどが○○○以下であり、回復性が確認されました。重篤な有害事象の発現割合は低く、特定外有害事象の発現状況や年齢層別の有害事象の発現状況、対照薬として用いた既承認のSARS-CoV-2ワクチンとの比較等を踏まえても、現時点で本剤の承認の可否に影響を与える重大な安全性上の懸念は認められておらず、本剤の安全性は許容可能と判断いたしました。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
なお、コミナティ等のｍＲＮＡワクチンで特定されたリスクとされた「心筋炎・心膜炎」については、○○○○○○○○、関連事象も含めて心筋炎・心膜炎は認められていないものの、本剤と同じくSARS-CoV-2のスパイクタンパク質を有効成分としているヌバキソビッド筋注において潜在的リスクとされており、本剤と既承認ワクチンとの類似性を踏まえると、本剤の重要な潜在的リスクとして安全性監視を行う必要があると考えます。
本剤の臨床的位置付けについてです。詳細は64ページから記載しています。本邦においては、臨時接種が既承認のSARS-CoV-2ワクチンを用いて行われ、多くの国民が追加免疫を完了していますが、臨時接種で主に使用されているｍＲＮＡワクチンを接種できない者及びｍＲＮＡワクチンの接種を希望しない者が一定数存在しています。現在、ｍＲＮＡワクチン以外のワクチンとして使用可能なSARS-CoV-2ワクチンは、本剤と同じ起源株に対する遺伝子組換えタンパク質ワクチンであるヌバキソビッド筋注のみであることから、ｍＲＮＡワクチン以外のワクチンの選択肢の一つとして本剤を新たに導入する意義はあり、本剤の導入は遺伝子組換えタンパク質ワクチンの安定的な供給に資することが期待できると考えます。
なお、既承認のSARS-CoV-2ワクチンの一部ではオミクロン株に対応したワクチンが承認されていますが、本剤についても、本申請における起源株ワクチンを親ワクチンとして、現在、変異株に対するワクチンの開発も行われています。
総合評価については、75ページに記載しています。以上の審査を踏まえ、機構は、総合評価に記載した承認条件を付した上で、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、生物由来製品に該当し、原体及び製剤は劇薬に該当すると判断いたしました。薬事分科会では報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、事務局から補足の御説明があるようです。よろしくお願いいたします。
○事務局 事務局でございます。議題５、資料No.５の０．２立入検査、二つ目の審査報告書の下に、もう一つ報告書を付けておりますので、御説明させていただきます。
本品目につきましては、申請者より提出された申請資料及び照会回答に基づいて、５月部会を目標に、当初、審査が進められており、令和５年５月17日付けで承認して差し支えないと判断する旨の審査報告書が、先ほどの説明のとおり示されていたところです。
この審査の中で、既承認のバキスゼブリア筋注を対照薬として中和抗体価の上昇を比較した第III相試験におきまして、バキスゼブリア群における中和抗体価が著しく低い値であったということが説明されましたが、これについて、申請者は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○主張しておりました。
こういった審査結果を受けまして、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という状況にあります。
そこで、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を行いました。
結果ですが、報告書の４ページの上部に記載しておりますけれども、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○は認められませんでした。
なお、この際、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を確認しております。
次に、報告書の10ページを御覧いただくと、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
このように、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○について確認を行いました。
簡単に申し上げますと、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と言われております。一方、初回免疫ですけれども、コミナティ筋注を２回接種した後の中和抗体価というのは、回復者血清を○とすると、それの数倍程度と、これまで論文や先行する臨床試験の成績が国際会議等で報告されている状況になります。
○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○これが、中和抗体価を測定している専門家におけるコンセンサス的なところです。それを考えると、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○というように考えております。
次に、コミナティ筋注を接種した後の中和抗体価ですが、こちらについては、大体、回復者血清の数倍の値に上がるというように、これまでの臨床試験の報告や国際会議等の報告で行われています。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
実際にコミナティ筋注の初回免疫及び追加免疫後の中和抗体価というものを、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○というように事務局としては考えております。
以上のように、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○問題がないことは確認されましたが、一方、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という状況になっております。
通常、治験を含めた医学研究全般に言えることですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○でしっかり確認することになります。今回は、機構における信頼性調査において、データの取扱い、解析の適切性、ここら辺に関しては問題は全然確認されておりません。
一方、治験薬の品質確保/品質保証の点ですが、ＧＣＰの第16条第５項のガイダンスにおいては、「治験依頼者は、必要な場合には、治験薬がその規格を満たしていることを再確認できるだけの十分な量のロットサンプルを確保し、経時的にロットサンプルを分析した記録を作成、保存すること」とされています。ただ、これは、どのような場合が必要な場合なのかということについては、明確な規定があるものではなく、あくまで治験実施、治験依頼者の責務で行うものという形にはなっております。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
以上、機構の審査結果に加えまして、医薬品審査管理課における追加調査の結果を踏まえますと、事務局といたしましては、現時点までに評価資料として評価された中和抗体価の臨床試験成績、これを主の臨床試験成績として本ワクチンの有効性を明確に説明するのは、やはり少し限界があるのではないかというようにも考えられます。
もちろん、一定の免疫応答は見られております。また、ベトナムで実施された本ワクチンの○○○○発症予防試験、こちらにおいて○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、それが報告されていることもありますので、本ワクチンの有効性が否定されたとまでは言えないと考えております。ただし、その場合でありましても、ベトナムの発症予防試験については、現時点では、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○"参考資料"としての情報です。
○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
このような状況ですので、本ワクチンの有効性をしっかりと説明するためには、ベトナムの発症予防試験についても評価資料として提出していただき、改めて詳細な臨床試験データを精査して、確認することの必要性もあるのではないだろうかと。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
事務局からの説明は以上ですが、この辺りのことについても、併せて御議論、御確認いただければと考えております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 委員からの御質問があるようですので、山口委員、どうぞ。
○山口委員 時間もありますので簡潔に。１点目は、今のベトナム試験の件なのですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、最終解析の結果をきちんと提示していただけると理解いたしました。
２点目は、すみません、これはちょっと変な質問なのですが、通常ですと機構での審査では統計の先生が基本的に１品目、１人しか入らないのですが、これは２人入られています。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○があるのであれば、インフォームしていただけると有り難いです。私からは以上です。
○清田部会長 今の２番目の御質問に対して、どうぞ。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。御指摘のとおり、今回、本品目の専門委員としては、２名の統計の専門委員の先生を指名して、今回の臨床の専門協議を行いました。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○結論を申し上げますと、専門委員の先生方からは、我々機構の判断に異論はなく、有効性に関しては、初回免疫の有効性に関して有効性は期待できるものであろうと御判断を頂いております。
○山口委員 ありがとうございます。○○○○○○○○○○○○○○○○○統計の委員は毎回１人しかいないので、２人いた方がいいなということは、昔から何度か御進言申し上げているのですが、非常にいい話だなと思いました。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。ほかに御質問、御意見はありますか。宮川先生、どうぞ。
○宮川委員 宮川です。お聞きしたいのは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○そこだけ、端的に教えていただきたいと思います。
○清田部会長 機構からお答えください。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。機構におけるＧＣＰ調査については、ＧＣＰ省令に従って試験が実施されていたかを確認しており、治験薬の管理についてはＧＣＰ省令の第15条第５項に従った管理の状況を把握しております。○○○試験については、ＧＣＰの違反はなかったという調査結果となっております。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
○宮川委員 ありがとうございます。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ちょっと踏み込んでお聞きしますが、ここはすごく大事なことなので、お聞かせいただきたいと思います。
○清田部会長 いかがでしょうか。
○医薬品医療機器総合機構 機構よりお答えいたします。御指摘のとおり、バキスゼブリアを対照とした○○○試験の抗体価が想定より低いということは事実と考えております。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、試験間の結果の比較は注意を要すると我々は考えております。
○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、今回のような結果となったということは考えております。ただ、先ほども示しましたとおり、今回我々の判断としては、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、有効性が認められるだろうと推測をしております。
○宮川委員 ありがとうございます。御説明があったように○○○○○ということを機構は言っていいのでしょうか。これは、○○○○○○○○○と言っていいのですか。それはもう議事録に残るので、しっかりと発言を聞きますが、○○○○○○○○○○○○○というような形で言っていいのか、機構が。本当にそうなると、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
それから、もう一つは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○これを中に持ってきて審議するということが、本来からすると正しいのかどうか、そこについても疑問を抱くのですが、○○としてはどのように考えたらいいのでしょうか。
○清田部会長 宮川先生の表現なのですが、ちょっと悪意というか、悪意があるように。
○宮川委員 悪意はないです。逆に機構を守らなければいけないです。
○清田部会長 もう少しニュートラルに。
○宮川委員 ニュートラルに。機構というのは守らなければいけない、国の審査としては非常に私も親近感を持っていつも付き合っているわけです。これが、もしそういうことを強引に進めてしまうと、機構が何か作為的に進められたというような形で諸外国から見られたときに、非常に困るなと思ったので。決して私は毒があると思っていませんし、不公平だと思っているわけではない。厚労省も含めて守らなければいけない、国の審査として守っていかなければいけない。それなのに、この不十分な試験の中をどうやって読み取っていくのか、そこはしっかりと表現していかなければいけない。そこでしっかりとした審議をしていくことが重要なのではないかと思う次第なのです。
○清田部会長 それは、皆そう思っていると思いますが、この得られた結果は結果なのです。これは得られた結果、これをどう解釈するかというのと、ちょっとまた。得られた結果は動かせないということになりますよね。ですから、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ということです。これは、もう事実ですから。それから、出てきた結果も結果ですから。ですから、○○○○○○○○○○○○○○○○○と言っていいのかどうかは、私には、得られて出てきた結果ですので。サイエンスとしてはそういうこともあろうとは私は思いますが。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○その辺りは、是非ニュートラルに取り違えないように皆で考えていきたいと思うのです。石井先生、何かありますか。
○事務局 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○今回の審査に関しては、基本的に機構の審査においては、申請資料をきっちり読み込んで評価をすると。その上で、申請者とやり取りをして、照会回答の中でしっかりとそれを確認していくと。その結果を踏まえて、こちらは審査報告書を頂いていることになります。
それを踏まえた上で、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、機構は機構としてしっかり審査できる所でしっかりやって、○○○○○○○○○○○○○○○○○をさせていただいて、その結果をこちらでお示ししているという位置付けになるのかなとは考えております。
○清田部会長 石井先生、どうぞ。
○石井委員 今回の中和抗体価ですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、今回、評価された方法は妥当と考えます。
ただし、１点だけ、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という点だけが気になっております。今日の審査報告書の40ページにありますとおり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○は確認できました。したがって、全般として問題はなかったと思われるものの、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、第二部会として○○○○○○○○○○○○○○という点については、少し疑問があります。添付文書においても、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という情報が載っていますので、この辺りも少し注意が必要ではないかと考えております。以上です。
○清田部会長 機構は、いかがですか。
○医薬品医療機器総合機構 添付文書の記載に関してでしょうか。
○石井委員 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を採用していることについてです。
○医薬品医療機器総合機構 御質問ありがとうございます。機構よりお答え申し上げます。確かに主要な結果としては、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という結果でした。それに加えて、我々としては、審査報告書に記載しておりますとおり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と判断いたしました。この結果は専門協議で御議論させていただき、専門委員の先生方にも了承いただいております。以上です。
○清田部会長 石井先生、いかがですか。
○石井委員 全般の御説明に異論はないのですが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○だけが心配です。
○清田部会長 どうぞ。
○医薬品医療機器総合機構 ワクチン等審査部長です。添付文書における中和抗体価の表示については、適切に情報できるように考えてまいりたいと思います。ありがとうございます。
○清田部会長 石井先生の御指摘に対して、追加の御説明はありますか。よろしいですか。ほかに御質問のある委員の先生はいらっしゃいますか。それでは、私から、機構のコンクルージョンと事務局との見解、機構としてはどう捉えておられるのかを伺いたいと思います。
○医薬品医療機器総合機構 ワクチン等審査部長です。機構の報告書は、機構が申請された資料に基づいて、私どもの科学的判断に基づいて報告したものですので、それを踏まえて事務局がまた更に追加的な判断を行うことはあり得る話だと思っております。医薬品の承認においては、厚生労働大臣が最終的に判断されるものだと考えておりますので、その結果に基づいて私どもも今後の対応を進めていきたいと思っております。ありがとうございます。
○清田部会長 事務局からは、追加でどこをどうすればいいかを、具体的にもっとお示しいただきたいのですが。
○事務局 先ほど申し上げたことの補足になりますが、臨床試験としては、既にベトナムで○○○○発症予防試験が実施されております。その結果については、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、ベトナムでの発症予防試験を正式に評価資料として塩野義製薬から提出いただき、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、実際にオミクロン株の流行下において臨床的に意義があるものかどうかといった評価を行うことで、本ワクチンの実際の本当の有効性というものをしっかり評価できるのではないかと考えております。
○清田部会長 それは、いつ頃になるのですか。
○事務局 報告自体は、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○が可能ではないかなとは思います。
○清田部会長 委員の先生方、今の議論に対して何か御意見を頂きたいと思うのですが、いかがですか。
○南委員 南ですが、よろしいでしょうか。
○清田部会長 はい、どうぞ。
○南委員 承認とは関係ない一般的な臨床試験の解釈においては、コントロールのデータの信頼性に疑問がある場合は、臨床試験の結果がポジティブであったとしても、すぐにそれで実地診療が変わらないというのは、一般的な実態だと思います。
お伺いしたいのは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と考えていいかどうか、御専門の先生の意見をお聞かせいただければと思います。
○清田部会長 今の御質問に対して、どなたかお答えできますか。
○事務局 事務局です。恐らく中和抗体価の測定の専門家は本日は参加していらっしゃらないのかなと思います。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、実際に塩野義さんの対照薬の値は、やはり低い感は否めないと。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
○南委員 ありがとうございます。これは、通常の臨床試験であれば、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と思いながら聞いておりました。以上です。
○清田部会長 ほかの委員の先生方、御意見はありますか。それでは、私から。今回の事務局の御提案どおり、最終的なベトナムの臨床試験の結果を待つということで、今回は承認はしないで継続審議にすると。これは、事務局の提案です。それから、もう一つは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という御意見が多いようなのですが、それでいかがでしょうか。継続審議ということでよろしいでしょうか。これに関して、委員の先生方、御意見を頂きたいと思いますが。
○亀田委員 亀田ですが、継続審議に賛成です。
○清田部会長 賛成ですか。
○亀田委員 はい。
○清田部会長 ほかの先生方、いかがですか。
○島田委員 私も継続審議に賛成です。
○浦野委員 浦野です。私も継続審議に賛成いたします。もし継続審議される場合、今回コントロールのデータが低すぎるところが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、私としてもチェックしたいなという部分はあるので、そういうデータをもし頂けるのでしたら、もう少し詳しく見ていきたいかなと思いました。以上です。
○清田部会長 ありがとうございます。よろしいですか。事務局としては、具体的に何をどこまでどう明らかにして結論を出すというのは明示していただいて、継続審議ということでよろしいですか。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
○審議官 ○○○○○○○○○○○○○○○○○、まだ今のままの状態ですとデータの有効性の説明として必ずしも十分ではないだろうということだと思います。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○
今日の結論としては、先生方の感じからしますと、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、有効性を説明するのに必ずしも十分ではないだろうということで継続審議ということだと思いますから、○○○○○○○○○○○○○○○○○と思っています。そのように御理解いただいて。事務局として一番考えられるのは、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、もう一度御議論しましょうというのが、事務局の提案ですし、先生方の御理解かと思いますので、○○○○○○○○○○○○○○○○○○と思っています。
○清田部会長 よろしいでしょうか。大丈夫ですか。私は、こうなるのでしたら、議題に挙げないでほしかったんですよ。それが私の願いでした。申し訳ないなと思っていますが。こういうことのないように、今後は是非よろしくお願いいたします。
それでは、今までの皆さんの御意見を頂いた結果、改めて評価を行って、本部会で再度御審議いただくことといたします。よろしいですね。御異議がないようですので、継続審議とさせていただきます。ありがとうございます。
それでは、ロビーで待機されています中野委員をお呼びください。
──中野委員入室 ──
○清田部会長 続いて、議題７に移ります。議題７、横幕委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第５条に基づき、議題７の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくものといたします。横幕委員は御退室をお願いいたします。
──横幕委員退室 ──
○清田部会長 それでは、議題７について機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題７、資料No.７、シュンレンカ皮下注463.5mg及び同錠300mgの製造販売承認可否等について、機構より御説明いたします。資料No.７、「審査報告書」のファイルをお開きください。以後の審査報告書のページ数は、審査報告書下段の65分の幾つで記載している数字を使用いたします。
本剤の有効成分であるレナカパビルナトリウム(以下、「本薬」と略します)は、既存の抗ＨＩＶ薬とは異なり、ウイルスＤＮＡの核内輸送や複製されたウイルスの集合及び放出等のウイルス複製に重要なＨＩＶ-１カプシドの機能を阻害することで、抗ウイルス活性を示します。本薬には、既存の抗ＨＩＶ薬との交叉耐性のない新規薬剤として、現在の多剤併用療法を補完する役割が期待されており、今般、多剤耐性ＨＩＶ-１感染症に係る効能・効果で製造販売承認申請がなされました。本剤は、欧州で2022年８月に、米国で2022年12月に多剤耐性ＨＩＶ-１感染症に対する治療薬として承認され、2023年４月時点で35の国又は地域で承認されています。
本申請の専門委員として、資料No.25に記載の８名の委員を指名しました。
主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡潔に説明いたします。まず、審査報告書の43/65ページの図４を御覧ください。こちらは、有効性の評価の中心となった多剤治療歴を有する多剤耐性ＨＩＶ-１感染症患者を対象とした国際共同第II/III相試験であるＧＳ-ＵＳ-200-4625試験(以下、「4625試験」と略します)のデザインを示しております。4625試験は、比較パートと非対照パートから成り、本薬の経口投与後に、本薬の皮下注投与による維持療法期が設定されております。
有効性について、4625試験の主要評価項目は、比較パートにおけるウイルス学的失敗をしている抗ＨＩＶ薬レジメンの継続に加え、本薬又はプラセボを経口投与した14日後にベースラインよりＨＩＶ-１ＲＮＡ量が0.5log10 copies/mL以上減少した被験者の割合と設定されました。審査報告書の44/65ページの表44を御覧ください。こちらに記載のとおり、本薬群では87.5％、プラセボ群では16.7％の割合であり、統計学的に有意な差が認められ、本薬群の優越性が検証されました。
また、審査報告書の50/65ページの表51を御覧ください。治験責任医師が最適と判断した標準治療法、Optimized Background Regimen(ＯＢＲ)と本薬皮下投与を併用した維持療法期において、全ての投与群で、本薬皮下投与開始後52週経過時点における血漿中ＨＩＶ-１ＲＮＡ量が、50 copies/mL未満となった被験者の割合は70％以上であり、本剤投与時の有効性が維持されていることが示されました。また、4625試験では、非対照パートに日本人被験者２例が組み入れられ、いずれも皮下投与開始後52週経過時点におけるＨＩＶ-１ＲＮＡ量は、50 copies/mL未満を達成しておりました。以上により、多剤治療歴を有する多剤耐性ＨＩＶ-１感染症患者に対する本剤の有効性は期待できると判断しました。
次に、安全性について説明いたします。審査報告書の54/65ページの表55を御覧ください。表55では、本薬の主な臨床試験における安全性の概略を示しております。多剤耐性ＨＩＶ-１感染症患者を対象とした4625試験に加え、未治療のＨＩＶ-１感染症患者を対象とした海外第II相試験の結果も併せて提示しております。死亡及び重篤な有害事象が認められておりますが、いずれも治験薬との因果関係は否定されております。Grade3の有害事象として、抗ＨＩＶ薬のクラスエフェクトとされている免疫再構築炎症反応症候群が日本人被験者１例で認められたことから、本剤においても免疫再構築炎症反応症候群に対する注意喚起を行っております。また、審査報告書58/65ページの表58を御覧ください。長期間作用型の本薬注射剤の有害事象及び副作用において、注射部位反応が多く認められておりますが、多くは非重篤でした。以上を踏まえ、本薬経口投与及び皮下投与の安全性及び忍容性は許容可能と判断しました。
以上の審査を踏まえ、機構は、審査報告書63/65ページに記載している承認条件を付した上で、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本部会で御審議いただくことが適切と判断しました。本品目は希少疾病用医薬品であることから、再審査期間は10年、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、原体及び製剤はそれぞれ毒薬、劇薬のいずれにも該当しないと判断しています。薬事分科会には報告を予定しています。以上、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問等がありましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ないようです。それでは議決に入りたいと思います。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
では、待機されている横幕委員をお呼びください。
──横幕委員入室 ──
○清田部会長 続いて、議題９と報告事項の議題４に移ります。亀田委員におかれましては、利益相反の申出に基づき、議題９の審議の間、会議から御退室して、御待機いただくこととします。亀田委員は御退室をお願いいたします。
──亀田委員退室 ──
○清田部会長 審議事項の議題９及び報告事項の議題４の概要を御説明いただきます。よろしくお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 審議事項の議題９と報告事項の議題４について説明いたします。資料No.９です。まず、審議事項の議題９、医薬品ウステキヌマブＢＳ皮下注45mgシリンジ「Ｆ」の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、及び毒薬又は劇薬の指定の要否について説明いたします。資料No.９の別紙(３)毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめと、別紙(４)生物由来製品又は特定生物由来製品の指定資料のまとめを適宜御覧ください。
本剤は、抗ＩＬ-12/ＩＬ-23ヒトモノクローナル抗体であるウステキヌマブ(遺伝子組換え)[ウステキヌマブ後続 １]を有効成分とする製剤であり、ステラーラを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として、富士製薬工業株式会社により製造販売承認申請がなされました。先行バイオ医薬品のステラーラは、原体、製剤ともに劇薬に指定されていることから、ステラーラと同等/同質である本剤についても、原体、製剤ともに劇薬とすることが適当と考えております。また、本剤はマウス由来の細胞を用いて製造されることから、生物由来製品とすることが適当と考えております。審議事項の議題９、本剤の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
また、同一品目に係る報告事項の議題４についても、併せて御説明いたします。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤とステラーラの同等性/同質性が確認されたことから、本剤をステラーラのバイオ後続品として承認して差し支えないと判断いたしました。以上です。
○清田部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問等を受け付けたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございました。ないようなので議決に入りたいと思います。中野委員、山本俊幸委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、生物由来製品に指定し、原体及び製剤はいずれも劇薬に指定することとしてよろしいでしょうか。御異議がないようですので、そのとおりとし、薬事分科会に報告とさせていただきます。また、報告事項の議題４についても御確認いただいたものといたします。
それでは、ロビーで御待機されている亀田委員をお呼びください。
──亀田委員入室 ──
○清田部会長 続いて議題10に移ります。議題10につきまして、事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 議題10、希少疾病用医薬品の指定の可否について、事務局より御説明いたします。資料No.10-1の一覧表を御覧いただけますか。今回御審議いただく希少疾病用医薬品の品目は３品目あり、まとめて御説明させていただきます。
まず、資料の一覧表の一つ目、資料No.10-2の関係です。名称は「エフゾフィチモド(遺伝子組換え)」で、申請者は「杏林製薬株式会社」です。予定される効能・効果は「肺サルコイドーシス」で、これは指定難病に指定されております。推定患者数は約１万3,500人となっております。２品目が資料No.10-3の関係です。「ベンラリズマブ(遺伝子組換え)」で、申請者は「アストラゼネカ株式会社」です。予定される効能・効果は「好酸球増多症候群」です。推定患者数は約2,000人となっています。資料No.10-4の関係では「Tagraxofusp」、「日本新薬株式会社」の申請で、予定される効能・効果は「芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍」となっております。推定患者数は約110人となっております。
いずれの品目についても、既存の治療法が限られているといった状況から、医療上の必要性は高いと考えており、また、開発の可能性も確認されていることから、希少疾病用医薬品としての指定の要件を満たすと考えております。以上、御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 委員の先生方から御質問等がありましたら承ります。よろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは議決に入ります。亀田委員、南委員、山本俊幸委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくこととします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようなので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続いて報告事項に移ります。報告事項について、事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 報告事項について、資料No.12に基づいて御説明させていただきます。資料No.12の１ページ、製造販売承認及び一部変更承認について、議題１～７の関係を御説明いたします。
１品目は、議題１、資料No.13の関係ですが、「リムパーザ錠」で、申請者は「アストラゼネカ株式会社」です。申請の概要は、「BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌」の用法・用量の追加を行うものです。
２品目は「ルミセフ皮下注」です。こちらは、申請者は「協和キリン株式会社」で、「既存治療で効果不十分な掌蹠膿疱症」の効能・効果の追加をするものです。なお、本品目については、先生方に資料をお送りした後に新たに報告された副作用の発現状況等を踏まえ、「壊疽性膿皮症」の副作用について情報提供を追加する予定です。具体的には、添付文書案のその他の副作用の項目の皮膚の１％未満の項に、壊疽性膿皮症に関する記載を今後追加する予定と、そういった説明を申請者から受けております。
資料No.３と資料No.４は既に御議論いただきましたので飛ばして、議題５、資料No.17の「ＦＤＧスキャン注」です。「日本メジフィジックス株式会社」から申請があり、こちらに記載の「悪性腫瘍の診断等」についての効能・効果の追加をするものです。こちらは公知申請として申請がされているものです。
続いて、議題６の関係について説明いたします。「スパイクバックス筋注」についてです。これは、６～11歳の小児における用法・用量を追加するものです。議題７の資料No.19の関係ですが、コミナティの一連の品目について、６か月以上の全年齢層に対する２価ワクチンの初回免疫と、６か月から４歳の小児に対する２価ワクチン、いずれも起源株とＢＡ．4-5については追加免疫を追加するという申請がなされています。こちらについては分かりやすい資料が付いておりますので、資料No.23を御覧いただければと思います。資料No.23の３、４ページに表が付いており、スパイクバックスとコミナティのそれぞれについて、青い色が付いている所が現在承認されている範囲です。今回、申請があって適応が追加されるのが赤い色が付いている所です。
それから、これに関連する説明として、資料No.23の１ページの新変異株対応のコロナワクチンの評価方法についても、併せて御説明させていただければと思います。
資料No.23の関係について、説明させていただきます。資料No.23では、報告議題６と７に関連して、新変異株対応のコロナワクチンの評価方針について御報告をさせていただきます。まず１ページの１．に背景を記載しております。令和５年の秋冬接種に用いるコロナワクチンに関しては、令和５年６月16日にワクチン分科会が開かれ、その中でオミクロン株のＸＢＢ．１系統を含有する１価のワクチンを用いることが妥当であるとされました。これを受けて、ファイザー株式会社及びモデルナ・ジャパン株式会社の方から、７月７日時点で、オミクロン株のＸＢＢ．１．５系統の１価ワクチンについて、それぞれ申請がなされているところです。この新しい変異株に対するワクチンについては、今、機構で審査を進めているところですが、この審査方針について２．以降でまとめておりますので、今回、御説明をして、議論を頂ければと考えております。
２．以降です。まず国際的な評価の考え方です。令和５年５月８日に、ICMRAという世界各国の薬事規制当局の連携組織が開催されました。その変異株のワークショップにおいて、現在承認されているワクチンについては、プラットホームとしての対応が適応可能であり、そのような場合は、株変更に際し、品質及び非臨床データの提出及びその確認でよいという見解がまとめられております。また、実際の諸外国の動きとしては、米国や欧州においても、同じオミクロン株ＸＢＢ．１．５系統の１価のワクチンでの申請、あるいは供給が見込まれており、同じく品質や非臨床のデータのみにおいて確認がされる見込みとなっております。
こういった諸外国の動きを踏まえ、その上で、今回オミクロン株１価ワクチンへの変更における有効性や安全性の考え方について、１ページの下段以降にまとめております。まず、ファイザー及びモデルナの起源株１価ワクチンとオミクロン株２価ワクチンの安全性については、これまで様々な臨床試験が実施されてきており、また、使用実績等も積み重ねられておりますので、起源株１価ワクチンとオミクロン株２価ワクチンの安全性プロファイルには大きな差がないということが確認されております。このことから、１価と２価の違いであったり、起源株とオミクロン株の違いといったものは、ワクチンの安全性プロファイルには大きな影響を及ぼさないと考えられます。そのため、オミクロン株１価ワクチンの安全性プロファイルについても、既承認の製剤の安全性プロファイルと基本的には同様であり、安全性に特段の懸念はないと予見することは可能ではないかと考えております。
また、オミクロン株１価ワクチンの有効性については、オミクロン株２価ワクチンの臨床試験において中和抗体価の上昇が見られ、有効性が確認されていること、オミクロン株に対する有効成分を含むワクチンの非臨床データから、ヒトでの免疫応答についても一定の予測が可能であるといったことが確認されておりますので、非臨床試験における中和抗体価のデータに基づき検討が可能であると考えられます。
また、品質の評価については、株の違いによる遺伝子配列の違いを除いて、起源株１価ワクチンで検証された製造方法であったり規格試験から変更がないということから、実際に製造されたオミクロン株１価ワクチンについて、これまでの起源株１価ワクチン等と同じ品質のものが同様に製造されているといったことを確認する予定としております。
以上を踏まえ、最後に結論をまとめております。御紹介した国際的な評価の考え方であったり、これまでの臨床試験成績、使用実績等を踏まえますと、ファイザー及びモデルナの新変異株ワクチン(オミクロン株１価ワクチン)については、品質において問題がないこと、非臨床試験でオミクロン株(ＸＢＢ．１．５系統を含む)に対して中和抗体価が十分に上昇していることが確認できること、また、必要に応じて製造販売後に有効性や安全性の確認を行うことにより、承認して差し支えないかどうかの判断をすることとしたいと考えております。説明は以上です。
続けて、報告事項の残りの部分についても、通しで御説明させていただければと思います。資料No.12の４ページを御覧ください。議題８の関係です。医薬品の承認条件解除についてです。資料No.20の関係ですが、対象品目は「パキロビッドパック」、承認取得者は「ファイザー株式会社」、対象となる効能・効果は「SARS-CoV-2による感染症」です。こちらは特例承認を頂いているものですが、特例承認を受けた際に、承認条件として、一番右の欄に書いてある二つの承認条件を含む幾つかの承認条件が付与されています。この二つ目のポツに書いてあるのが、承認取得から起算して７か月間、資料の提出が一部猶予されているというものですが、今回、猶予された資料が提出され、その内容に関する評価が完了しております。その結果を踏まえ、適切に対応されたと考えておりますので、資料の猶予に関する承認条件と、１．にある資料が猶予されていたことによって付されていた文書同意に関する承認条件を、併せて解除するという取扱いとさせていただければと思っております。
続いて、５ページの希少疾病用医薬品の指定の取消しについてです。資料No.21の関係で、医薬品の名称は「ペントスタチン」、予定される効能・効果はこちらに記載の効能・効果で、申請者は「ＫＭバイオロジクス株式会社」です。取消しの理由ですが、本剤について原薬の安定供給確保が不透明となったことから、希少疾病用医薬品の製造販売中止届が提出されたというものです。
続いて、６ページの再審査の結果について御報告いたします。今回御報告する対象品目は、こちらに記載の４品目です。これらはいずれも、機構における評価の結果、効能・効果、用法・用量のいずれの変更も必要はない「カテゴリー１」と判断されております。以上です。
○清田部会長 報告事項について、委員の先生方から御質問はありますか。よろしいでしょうか。それでは、報告事項については御確認いただいたものといたします。
本日の議題は以上です。事務局から何か御報告はありますか。
○事務局 次回の部会は令和５年８月28日の月曜日、午後６時から開催させていただく予定です。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 今日は、本当に長い間、お疲れさまでした。私の司会の不手際で長くなりました。どうかお許しください。それでは、今日はこれで終了といたします。どうもありがとうございました。
（ 了 ）
- 備考
- 本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。
照会先
医薬・生活衛生局
医薬品審査管理課 課長補佐 松倉（内線2746）
