2023年10月23日 薬事・食品衛生審議会 医薬品第二部会 議事録
日時
令和５年10月23日（月）18：00～
出席者
- 出席委員（17名）五十音順
-
- 石井明子
- 浦野泰照
- 大隈和
- 大曲貴夫
- 亀田秀人
- ◎清田浩
- 島田美樹
- 末岡晶子
- 宗林さおり
- 滝田順子
- 登美斉俊
- 中野貴司
- 松下正
- 南博信
- 宮川政昭
- 山本昇
- 横幕能行
（注）◎部会長
- 欠席委員（４名）五十音順
-
- ○川上純一
- 山口拓洋
- 山本俊幸
- 渡辺亨
（注）○部会長代理
- 行政機関出席者
-
- 吉田易範（大臣官房審議官）
- 中井清人（医薬品審査管理課長）
- 野村由美子（医薬安全対策課）他
議事
○医薬品審査管理課長 それでは、薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会を開催させていただきます。本日は、お忙しい中、御参集いただきましてどうもありがとうございます。本会議はペーパーレスでの開催といたしますので、資料を、お手元のタブレットを操作して御覧いただくことになります。操作等で御不明点等ありましたら、適宜、事務局がサポートいたしますので、よろしくお願いいたします。
本日の会議における委員の出席について御報告します。川上委員、山口委員、山本俊幸委員、渡辺委員より御欠席との御連絡を頂いております。このほか、大曲委員から遅れての御参加という御連絡を頂いております。現在のところ、当部会委員21名のうち16名が会議に御出席いただいておりますので、定足数に達していることを御報告いたします。
なお、薬事分科会規程第11条への適合状況については、全ての委員の皆様より適合している旨を御申告いただいておりますので御報告させていただきます。委員の皆様方におかれましては、会議開催の都度、御協力を賜り誠にありがとうございます。
それでは、清田部会長、以後の進行をお願いいたします。
○清田部会長 皆さん、こんばんは。清田です。それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リスト、委員からの申出状況について御報告をお願いいたします。
○事務局 それでは、本日の資料の確認をさせていただきます。本日はあらかじめお送りさせていただいた資料のうち、資料１～14を用いますので、お手元に御用意いただけますでしょうか。本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストは、資料14に記載のとおりです。これらに関する委員からの申出状況等を踏まえた、薬事分科会審議参加規程第５条、第８条及び第11条に基づく各委員の審議参加に係る取扱いは次のとおりです。
議題１「アドセトリス」、退室委員は滝田委員、議決に参加しない委員は松下委員、南委員です。
議題２「オプジーボ」、退室委員なし、議決に参加しない委員は亀田委員、南委員です。
議題３「タフィンラー」と議題４「メキニスト」を併せて、退室委員は山本昇委員、議決に参加しない委員は亀田委員、南委員です。
議題５「希少疾病用薬品の指定の可否」については、退室委員、議決に参加しない委員ともになしです。以上です。
○清田部会長 ただいまの事務局からの御説明に特段の御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、皆様に御確認いただいたものといたします。本日は審議事項５議題、報告事項４議題、その他事項１議題となっております。
それでは審議事項の議題に移ります。審議事項議題１、これに関しては、滝田委員におかれましては利益相反の申出に基づきまして、議題１の審議の間、会議から御退室いただいて待機ください。滝田委員は御退室をお願いいたします。
滝田委員 退室
○清田部会長 それでは、議題１について、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題１、資料１、医薬品アドセトリス点滴静注50mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より説明いたします。資料１、審査報告書の32分の６ページを御覧ください。本剤の有効成分であるブレンツキシマブ ベドチンは、ＣＤ30を標的とするキメラ型モノクローナル抗体とＭＭＡＥによる抗体薬物複合体です。本剤は、腫瘍細胞の細胞膜上のＣＤ30に結合し、細胞内に取り込まれた後に、細胞内で遊離したＭＭＡＥが細胞周期の停止やアポトーシスを誘導することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。
現在、本剤は、ＣＤ30陽性のホジキンリンパ腫及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫に係る効能・効果で承認されており、今般、「再発又は難治性のＣＤ30陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫」を効能・効果として承認申請されました。
以下、皮膚Ｔ細胞リンパ腫をＣＴＣＬと略しますが、令和５年７月時点において、この再発又は難治性のＣＤ30陽性のＣＴＣＬに係る効能・効果で、79の国又は地域で承認されています。
本品目の専門協議には、４人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料６を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として海外第III試験であるＣ25001試験が提出されました。
有効性については、審査報告書の９ページの表２を御覧ください。再発又は難治性のＣＤ30陽性のＣＴＣＬ患者を対象としたＣ25001試験において、主要評価項目とされた中央判定による奏効が４か月以上持続した患者の割合について、対照群に対する本剤群の優越性が検証されました。
次に、審査報告書11ページの表３を御覧ください。Ｃ25001試験において、副次評価項目の一つとされた中央判定による無増悪生存期間について、対照群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長が認められました。以上の結果等から、再発又は難治性のＣＤ30陽性のＣＴＣＬ患者に対する本剤の有効性は示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書13ページの、「７．Ｒ．３安全性について」の項を御覧ください。本剤投与時において特に注意を要する有害事象は、既承認の効能・効果に対する審査時に注意が必要と判断された事象と同一であり、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師による観察や管理等の適切な対応により忍容可能と判断いたしました。
以上のような審査の結果、機構は、「再発又は難治性のＣＤ30陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。
本剤は希少疾病用医薬品として指定された効能・効果のみを有する医薬品に対して、希少疾病用医薬品に指定されていない効能・効果等を追加するものであることから、今回追加する効能・効果等に対して、再審査期間は５年10か月とすることが適当であると判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 それでは、委員の先生方から御質問を承りたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。なかなかいい成績がありますので、特に問題なさそうな感じもいたします。ないようでしたら、議決に入りたいと思います。なお、松下委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に御報告させていただきます。それでは、ロビーで待機されてます滝田委員をお呼びください。
滝田委員 入室
○清田部会長 それでは、続きまして議題２に移ります。議題２とその他事項議題１は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきたいと思います。まず審議事項議題２について、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、資料２、医薬品オプジーボ点滴静注20mg他の製造販売承認事項一部変更承認の可否等について説明します。資料２、審査報告書の27分の７ページを御覧ください。本剤はヒトprogrammed cell Death-1、 ＰＤ-１に対するＩｇＧ４サブクラスのヒト型モノクローナル抗体であるニボルマブを有効成分とする抗悪性腫瘍剤です。現在、本剤は悪性胸膜中皮腫を含む種々のがん腫に係る効能・効果で承認されており、今般、「悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)」に係る効能・効果及び用法・用量を追加する承認申請が行われました。
令和５年７月時点において、悪性胸膜中皮腫を除く悪性中皮腫に係る効能・効果で承認されている国又は地域はありません。なお、本剤は、令和５年２月の当部会における審議を経て、悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されています。
本品目の専門協議には４人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料13を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。
今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国内第II相試験であるＨＣＭ-002試験の成績が提出されました。
有効性については、審査報告書９ページの表２を御覧ください。悪性胸膜中皮腫患者を除く悪性中皮腫患者を対象としたＨＣＭ-002試験において、主要評価項目とされた組入れ時に独立中央判定により測定可能病変があると判断された14例におけるRECIST ver1.1に基づく独立中央判定による奏効率は35.7％でした。また、当該試験において禁止された治療である胸水穿刺の実施後に得られた有効性データを解析から除外した最大の解析対象集団20例における奏効率は20％でした。以上の結果等から、悪性胸膜中皮腫患者を除く悪性中皮腫患者に対する一定の有効性は示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書12ページの「７．Ｒ．２安全性について」の項を御覧ください。本剤投与時に特に注意すべき有害事象は、既承認の効能・効果に対する承認時等に注意が必要と判断された事象と同様であり、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察や管理と、過度の免疫反応による副作用を考慮した鑑別診断や管理等の適切な対応により忍容可能と判断しました。以上のような審査の結果、機構は悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)を効能・効果として本剤を承認することは可能と判断しました。
本剤は悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されていることから、今回、追加する効能・効果に対する再審査期間は10年とすることが適当と判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 続きまして、その他事項議題１について、事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 資料11-1のニボルマブの最適使用推進ガイドライン(案)について説明いたします。悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)については、この度の一部変更承認に伴い、資料11-1の１～13ページまでにありますように、最適使用推進ガイドラインを作成しております。記載の形式は、これまでに作成している最適使用推進ガイドラインと同様です。また、ニボルマブについては、一部の効能・効果について再審査期間が終了し、令和５年４月24日に実施された医薬品第二部会において医療用医薬品の再審査結果について報告いたしました。
再審査における評価の結果、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第２項第３号のイからハまでのいずれにも該当しないと判断されています。
資料11-1の(参考)のファイルを御覧ください。こちらの通知の２枚目の２ポツ(１)にありますように、マル４又はマル５のいずれかに該当する場合、簡略版ガイドラインに切替えることが可能である旨の記載があるため、ニボルマブの非小細胞肺がん、頭頸部がん、腎細胞がん、胃がん、高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する結腸・直腸がん、食道がん及び尿路上皮がんにかかる最適使用推進ガイドラインについては、資料11-1の16～57ページまでにありますように、簡略版ガイドラインに切り替えを行いました。
次に、資料11-1の14、15ページを御覧ください。再審査が終了し、有効性・安全性が確認されたことから、添付文書「用法及び用量」の項に、「他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合」と記載されている切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんにおける術前補助療法、治癒切除不能な進行・再発の胃がん、及び根治切除不能な進行・再発の食道がんについては、添付文書の「用法及び用量に関連する注意」の項に、「国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で」と追記し、非小細胞肺がん、胃がん及び食道がんに係る(簡略版)ガイドラインについて、本剤の他の悪性腫瘍剤との併用投与に係る一部の記載を削除などいたしました。説明は以上です。
○清田部会長 それでは、この件に関して、委員の先生方から御質問がありましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。既に広く使われている薬ですので、それほど御意見は出ないかもしれません。よろしいでしょうか。
ありがとうございました。そうしましたら、議決に入りたいと思います。議題２については、亀田委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。
御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。また、その他事項議題１についても御確認いただいたものといたします。
続きまして、議題３と４に移りたいと思います。関連してますので、両方で御説明いただくことになります。これに関しましては、山本昇委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第５条に基づきまして、会議から御退出し、御待機いただくことといたします。どうぞよろしくお願いいたします。
山本昇委員 退出
○清田部会長 それでは、議題３と４は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきます。機構の方から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題３、資料No.３、医薬品タフィンラーカプセル50gmほか及び議題４、資料No.４の医薬品メキニスト錠0.5mg他の製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、両品目は併用して投与されることから併せて説明します。
資料３の審査報告書の77分の５ページ、コドン600のアミノ酸であるバリンが他のアミノ酸に変異したＢＲＡＦは、恒常的に活性化され、下流のＭＥＫなどを活性化することで、細胞の異常増殖を引き起こすと考えられています。タフィンラーカプセルの有効成分であるダブラフェニブは、ＢＲＡＦのキナーゼ活性を阻害することにより、ＢＲＡＦ Ｖ600変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。また、メキニスト錠の有効成分であるトラメチニブは、ＭＥＫのキナーゼ活性を阻害することにより、ＢＲＡＦ Ｖ600変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。
現在、ダブラフェニブ及びトラメチニブは、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する悪性黒色腫及び非小細胞肺がんに係る効能・効果で承認されており、今般、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍及びＢＲＡＦ遺伝子変異を有する再発難治性ヘアリーセル白血病に係る効能・効果及び用法・用量を追加する承認申請が行われました。
令和５年７月時点において、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍に係る効能・効果に関しては、５の国又は地域で承認されており、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病に係る効能・効果に関しては、承認されている国又は地域はありません。なお、本剤は、令和４年３月及び令和５年８月の当部会における審議を経て、「ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍(悪性黒色種、非小細胞肺がん及び結腸・直腸がんを除く)及びＢＲＡＦ Ｖ600遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病」を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されています。
本品目の専門協議には４人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料13を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第II相試験であるＲＯＡＲ試験及び海外第I/II相試験であるＸ2101試験の成績が提出されました。
有効性については審査報告書62ページの下の２ポツ目を御覧ください。標準的な治療選択肢のないＢＲＡＦ Ｖ600Ｅ変異陽性の悪性腫瘍患者等を対象としたＲＯＡＲ試験において、複数例の患者が組み入れられたがん種ごとの奏効率は、甲状腺未分化がんで56％、胆道がんで53％、低悪性度神経膠腫(以下、ＬＧＧ)で69％、高悪性度神経膠腫(ＨＧＧ)で33％、小腸がんで67％、有毛細胞白血病で89％でした。また、小児のＢＲＡＦ Ｖ600変異陽性のＬＧＧ及び再発又は難治性のランゲルハンス細胞組織球症(ＬＣＨ)患者を対象としたＸ2101試験のパートＤにおける奏効率は、それぞれ25％及び60％でした。
審査報告書26ページの表20を御覧ください。ＲＯＡＲ試験の対象患者に対する既存治療の成績等を記載いたしますが、そちらの踏まえると、ＲＯＡＲ試験及びＸ2101試験において得られた奏効率には臨床的意義があると判断しました。
上記以外の臨床試験及び公表論文においても、組織球症を含む様々な固形腫瘍において、ダブラフェニブとトラメチニブの併用投与による奏効が認められています。
以上の結果及びＢＲＡＦ Ｖ600変異は、組織球症を含む固形腫瘍及び有毛細胞白血病における腫瘍の増殖に寄与していると考えられること等を踏まえ、標準的な治療選択肢のないＢＲＡＦ遺伝子変異を有する組織球症を含む固形腫瘍及びＢＲＡＦ遺伝子変異を有する有毛細胞白血病に対する有効性は期待できると判断しました。
ただし、結腸・直腸がんについてはＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性を有すると考えられていることから、結腸・直腸がんに対するダブラフェニブ及びトラメチニブの併用投与の有効性は明らかではないと判断しました。
安全性については審査報告書32ページの「７．Ｒ．３安全性について」を御覧ください。ダブラフェニブ及びトラメチニブの併用投与時に特に注意すべき有害事象は、既承認の効能・効果に対する承認時等に注意が必要と判断された事象と同様であり、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師による有害事象の観察や管理、ダブラフェニブ及びトラメチニブの用量調節等の適切な対応により忍容可能と判断しました。
ただし、幼若動物を用いた毒性試験において、成長発達障害が認められていること及び本申請の承認後には、臨床試験において組み入れられていないがん種や臨床試験における検討例数が限られているがん種の固形腫瘍患者が投与対象となり得ることを踏まえ、小児患者における小児成長発達障害及び固形腫瘍における有効性を検討することを目的とした製造販売後調査を実施する必要があると判断しています。
以上のような審査の結果、機構は、「標準的な治療が困難なＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍(結腸・直腸がんを除く)」及び「ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病」を効能・効果としてダブラフェニブ及びトラメチニブを承認することは可能と判断しました。
ダブラフェニブ及びトラメチニブは、「ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍(悪性黒色種、非小細胞肺がん」及び「結腸・直腸がんを除く)及びＢＲＡＦ Ｖ600遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病」を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されていることから、今回、追加する効能・効果に対する再審査期間は10年とすることが適当と判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 委員の先生方からの御質問を承りたいと思います。いかがでしょうか、よろしいでしょうか。では、議決に入ります。なお、議題３及び４については、亀田委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づいて議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
まず、 議題３について承認を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。御異議がないようですので承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続いて、議題４について承認を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。御異議がないようですので承認を可とし、薬事分科会に報告させていただきます。
では、ロビーで御待機されている山本昇委員をお呼びください。
山本昇委員 入室
○清田部会長 続いて、議題５について事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 議題５の希少疾病用医薬品の指定の可否について御説明いたします。資料No.5-1の一覧表です。今回は１品目です。名称は「ＭＫ-3475Ａ」、申請者は「ＭＳＤ株式会社」です。予定される効能・効果は、根治切除不能な進行・再発の有棘細胞がんで、推定患者数が約8,400人となっております。今回、申請のあった有棘細胞がんについてはシスプラチン等の化学療法が行われていますが、標準的な治療は確立しておりません。詳細は、資料No.5-2の事前報告書などを適宜御参照ください。
本剤については、ペムブロリズマブとヒトヒアルロニダーゼを配合した皮下投与製剤ですが、この有棘細胞がん患者に対する臨床的な有効性としては、ペムブロリズマブでの静脈内投与での臨床試験の結果が示されており、局所進行の有棘細胞がんで50％、再発・遠隔転移を有する有棘細胞がんで35.2％といった奏効率が示されております。こういった内容から、本剤の医療上の必要性は高いと考えております。また、開発の可能性としても、本邦において、本剤での第II相試験が2023年10月から実施される予定ということで、開発の可能性を含めた希少疾病用医薬品の指定の要件を満たすものと考えております。以上、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 委員の先生方から御質問がありましたら承ります。いかがでしょうか、大丈夫でしょうか。
議決に入ります。指定を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
続いて、報告事項及びその他事項の議題に移ります。報告事項の議題１～４及びその他事項の議題１について事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 資料No.６を御覧ください。まず、製造販売承認事項一部変更承認について、報告事項の議題１～２関係です。議題１資料７関係としては、販売名が「イミフィンジ」、申請者は「アストラゼネカ株式会社」、申請の概要は記載のとおりです。切除不能な局所進行の非小細胞肺がんにおける根治的化学放射線療法後の維持療法に対する用法・用量の変更となっております。なお、変更に際して最適使用推進ガイドラインの改定も行う予定となっており、その他事項の資料11-2にお示ししていますが、今回の用法・用量の変更を反映した改定内容となっておりますので、併せて御報告いたします。
戻りまして、資料６の２品目目、販売名が「スパイクバックス筋注」、申請者が「モデルナ・ジャパン株式会社」、申請の概要は、SARS-CoV-2による感染症の予防で生後６か月以上の接種対象におけるオミクロン株対応ワクチンの初回免疫の用法・用量の追加となっております。こちらについて少し分かりやすい資料として、資料No.８の四つ目として「マトリックスペーパー」というものを御用意しており、青と黄色の横表で、もともとこの青で示されている所が既に承認を受けている範囲ですが、この赤枠の黄色背景の部分が、今回、追加される対象となっております。
戻りまして資料６、２ページの議題３関係です。今回、医療用医薬品の承認条件について２品目御報告いたします。１品目目が「キイトルーダ点滴静注」、２品目目が「ベネクレクスタ錠」です。いずれも国内での治験症例が極めて限られることから、全例調査に関する承認条件が付与されていましたが、今回、その調査の結果が報告され、機構における評価の結果、承認条件としては対応されたことを確認したものです。
議題４、医療用医薬品の再審査結果についてです。今回、御報告する品目は記載の４件で、「ベネフィクス」、「ギリアデル」、「エンクラッセ」、「アノーロエリプタ」です。いずれも機構における審査の結果、用法・用量、効能・効果の変更の必要のないカテゴリー１と判断されております。以上です。
○清田部会長 ありがとうございました。これまでの御説明に対して、委員の先生方から御質問はありますか、よろしいでしょうか。報告事項については御確認いただいたものといたします。
本日の議題は以上ですが、今日は一つも御質問を受け付けてませんので、すごく拍子抜けしてしまっています。宮川先生、大丈夫ですか。ここに宮川先生がいらっしゃるのですが、もう一言もおっしゃっていませんでした。
では、最短ではないかと思いますが、まず、事務局から何か御連絡はありますか。
○事務局 次回の部会は令和５年11月27日月曜日の午後６時から開催させていただく予定です。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございます。今日はこれで終了とさせていただきます。お疲れさまでした。
本日の会議における委員の出席について御報告します。川上委員、山口委員、山本俊幸委員、渡辺委員より御欠席との御連絡を頂いております。このほか、大曲委員から遅れての御参加という御連絡を頂いております。現在のところ、当部会委員21名のうち16名が会議に御出席いただいておりますので、定足数に達していることを御報告いたします。
なお、薬事分科会規程第11条への適合状況については、全ての委員の皆様より適合している旨を御申告いただいておりますので御報告させていただきます。委員の皆様方におかれましては、会議開催の都度、御協力を賜り誠にありがとうございます。
それでは、清田部会長、以後の進行をお願いいたします。
○清田部会長 皆さん、こんばんは。清田です。それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リスト、委員からの申出状況について御報告をお願いいたします。
○事務局 それでは、本日の資料の確認をさせていただきます。本日はあらかじめお送りさせていただいた資料のうち、資料１～14を用いますので、お手元に御用意いただけますでしょうか。本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストは、資料14に記載のとおりです。これらに関する委員からの申出状況等を踏まえた、薬事分科会審議参加規程第５条、第８条及び第11条に基づく各委員の審議参加に係る取扱いは次のとおりです。
議題１「アドセトリス」、退室委員は滝田委員、議決に参加しない委員は松下委員、南委員です。
議題２「オプジーボ」、退室委員なし、議決に参加しない委員は亀田委員、南委員です。
議題３「タフィンラー」と議題４「メキニスト」を併せて、退室委員は山本昇委員、議決に参加しない委員は亀田委員、南委員です。
議題５「希少疾病用薬品の指定の可否」については、退室委員、議決に参加しない委員ともになしです。以上です。
○清田部会長 ただいまの事務局からの御説明に特段の御意見はございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、皆様に御確認いただいたものといたします。本日は審議事項５議題、報告事項４議題、その他事項１議題となっております。
それでは審議事項の議題に移ります。審議事項議題１、これに関しては、滝田委員におかれましては利益相反の申出に基づきまして、議題１の審議の間、会議から御退室いただいて待機ください。滝田委員は御退室をお願いいたします。
滝田委員 退室
○清田部会長 それでは、議題１について、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題１、資料１、医薬品アドセトリス点滴静注50mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より説明いたします。資料１、審査報告書の32分の６ページを御覧ください。本剤の有効成分であるブレンツキシマブ ベドチンは、ＣＤ30を標的とするキメラ型モノクローナル抗体とＭＭＡＥによる抗体薬物複合体です。本剤は、腫瘍細胞の細胞膜上のＣＤ30に結合し、細胞内に取り込まれた後に、細胞内で遊離したＭＭＡＥが細胞周期の停止やアポトーシスを誘導することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。
現在、本剤は、ＣＤ30陽性のホジキンリンパ腫及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫に係る効能・効果で承認されており、今般、「再発又は難治性のＣＤ30陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫」を効能・効果として承認申請されました。
以下、皮膚Ｔ細胞リンパ腫をＣＴＣＬと略しますが、令和５年７月時点において、この再発又は難治性のＣＤ30陽性のＣＴＣＬに係る効能・効果で、79の国又は地域で承認されています。
本品目の専門協議には、４人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料６を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として海外第III試験であるＣ25001試験が提出されました。
有効性については、審査報告書の９ページの表２を御覧ください。再発又は難治性のＣＤ30陽性のＣＴＣＬ患者を対象としたＣ25001試験において、主要評価項目とされた中央判定による奏効が４か月以上持続した患者の割合について、対照群に対する本剤群の優越性が検証されました。
次に、審査報告書11ページの表３を御覧ください。Ｃ25001試験において、副次評価項目の一つとされた中央判定による無増悪生存期間について、対照群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長が認められました。以上の結果等から、再発又は難治性のＣＤ30陽性のＣＴＣＬ患者に対する本剤の有効性は示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書13ページの、「７．Ｒ．３安全性について」の項を御覧ください。本剤投与時において特に注意を要する有害事象は、既承認の効能・効果に対する審査時に注意が必要と判断された事象と同一であり、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識と経験を持つ医師による観察や管理等の適切な対応により忍容可能と判断いたしました。
以上のような審査の結果、機構は、「再発又は難治性のＣＤ30陽性の皮膚Ｔ細胞リンパ腫」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断しました。
本剤は希少疾病用医薬品として指定された効能・効果のみを有する医薬品に対して、希少疾病用医薬品に指定されていない効能・効果等を追加するものであることから、今回追加する効能・効果等に対して、再審査期間は５年10か月とすることが適当であると判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 それでは、委員の先生方から御質問を承りたいと思います。いかがでしょうか。よろしいでしょうか。なかなかいい成績がありますので、特に問題なさそうな感じもいたします。ないようでしたら、議決に入りたいと思います。なお、松下委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に御報告させていただきます。それでは、ロビーで待機されてます滝田委員をお呼びください。
滝田委員 入室
○清田部会長 それでは、続きまして議題２に移ります。議題２とその他事項議題１は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきたいと思います。まず審議事項議題２について、機構から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題２、資料２、医薬品オプジーボ点滴静注20mg他の製造販売承認事項一部変更承認の可否等について説明します。資料２、審査報告書の27分の７ページを御覧ください。本剤はヒトprogrammed cell Death-1、 ＰＤ-１に対するＩｇＧ４サブクラスのヒト型モノクローナル抗体であるニボルマブを有効成分とする抗悪性腫瘍剤です。現在、本剤は悪性胸膜中皮腫を含む種々のがん腫に係る効能・効果で承認されており、今般、「悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)」に係る効能・効果及び用法・用量を追加する承認申請が行われました。
令和５年７月時点において、悪性胸膜中皮腫を除く悪性中皮腫に係る効能・効果で承認されている国又は地域はありません。なお、本剤は、令和５年２月の当部会における審議を経て、悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されています。
本品目の専門協議には４人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料13を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。
今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国内第II相試験であるＨＣＭ-002試験の成績が提出されました。
有効性については、審査報告書９ページの表２を御覧ください。悪性胸膜中皮腫患者を除く悪性中皮腫患者を対象としたＨＣＭ-002試験において、主要評価項目とされた組入れ時に独立中央判定により測定可能病変があると判断された14例におけるRECIST ver1.1に基づく独立中央判定による奏効率は35.7％でした。また、当該試験において禁止された治療である胸水穿刺の実施後に得られた有効性データを解析から除外した最大の解析対象集団20例における奏効率は20％でした。以上の結果等から、悪性胸膜中皮腫患者を除く悪性中皮腫患者に対する一定の有効性は示されたと判断しました。
安全性については、審査報告書12ページの「７．Ｒ．２安全性について」の項を御覧ください。本剤投与時に特に注意すべき有害事象は、既承認の効能・効果に対する承認時等に注意が必要と判断された事象と同様であり、がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師による有害事象の観察や管理と、過度の免疫反応による副作用を考慮した鑑別診断や管理等の適切な対応により忍容可能と判断しました。以上のような審査の結果、機構は悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)を効能・効果として本剤を承認することは可能と判断しました。
本剤は悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されていることから、今回、追加する効能・効果に対する再審査期間は10年とすることが適当と判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○清田部会長 続きまして、その他事項議題１について、事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 資料11-1のニボルマブの最適使用推進ガイドライン(案)について説明いたします。悪性中皮腫(悪性胸膜中皮腫を除く)については、この度の一部変更承認に伴い、資料11-1の１～13ページまでにありますように、最適使用推進ガイドラインを作成しております。記載の形式は、これまでに作成している最適使用推進ガイドラインと同様です。また、ニボルマブについては、一部の効能・効果について再審査期間が終了し、令和５年４月24日に実施された医薬品第二部会において医療用医薬品の再審査結果について報告いたしました。
再審査における評価の結果、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」第14条第２項第３号のイからハまでのいずれにも該当しないと判断されています。
資料11-1の(参考)のファイルを御覧ください。こちらの通知の２枚目の２ポツ(１)にありますように、マル４又はマル５のいずれかに該当する場合、簡略版ガイドラインに切替えることが可能である旨の記載があるため、ニボルマブの非小細胞肺がん、頭頸部がん、腎細胞がん、胃がん、高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する結腸・直腸がん、食道がん及び尿路上皮がんにかかる最適使用推進ガイドラインについては、資料11-1の16～57ページまでにありますように、簡略版ガイドラインに切り替えを行いました。
次に、資料11-1の14、15ページを御覧ください。再審査が終了し、有効性・安全性が確認されたことから、添付文書「用法及び用量」の項に、「他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合」と記載されている切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんにおける術前補助療法、治癒切除不能な進行・再発の胃がん、及び根治切除不能な進行・再発の食道がんについては、添付文書の「用法及び用量に関連する注意」の項に、「国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で」と追記し、非小細胞肺がん、胃がん及び食道がんに係る(簡略版)ガイドラインについて、本剤の他の悪性腫瘍剤との併用投与に係る一部の記載を削除などいたしました。説明は以上です。
○清田部会長 それでは、この件に関して、委員の先生方から御質問がありましたら承りたいと思います。いかがでしょうか。既に広く使われている薬ですので、それほど御意見は出ないかもしれません。よろしいでしょうか。
ありがとうございました。そうしましたら、議決に入りたいと思います。議題２については、亀田委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について承認を可としてよろしいでしょうか。
御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。また、その他事項議題１についても御確認いただいたものといたします。
続きまして、議題３と４に移りたいと思います。関連してますので、両方で御説明いただくことになります。これに関しましては、山本昇委員におかれましては、薬事分科会審議参加規程第５条に基づきまして、会議から御退出し、御待機いただくことといたします。どうぞよろしくお願いいたします。
山本昇委員 退出
○清田部会長 それでは、議題３と４は関連する議題ですので、まとめて御議論いただきます。機構の方から概要の御説明をお願いいたします。
○医薬品医療機器総合機構 議題３、資料No.３、医薬品タフィンラーカプセル50gmほか及び議題４、資料No.４の医薬品メキニスト錠0.5mg他の製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、両品目は併用して投与されることから併せて説明します。
資料３の審査報告書の77分の５ページ、コドン600のアミノ酸であるバリンが他のアミノ酸に変異したＢＲＡＦは、恒常的に活性化され、下流のＭＥＫなどを活性化することで、細胞の異常増殖を引き起こすと考えられています。タフィンラーカプセルの有効成分であるダブラフェニブは、ＢＲＡＦのキナーゼ活性を阻害することにより、ＢＲＡＦ Ｖ600変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。また、メキニスト錠の有効成分であるトラメチニブは、ＭＥＫのキナーゼ活性を阻害することにより、ＢＲＡＦ Ｖ600変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。
現在、ダブラフェニブ及びトラメチニブは、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する悪性黒色腫及び非小細胞肺がんに係る効能・効果で承認されており、今般、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍及びＢＲＡＦ遺伝子変異を有する再発難治性ヘアリーセル白血病に係る効能・効果及び用法・用量を追加する承認申請が行われました。
令和５年７月時点において、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍に係る効能・効果に関しては、５の国又は地域で承認されており、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病に係る効能・効果に関しては、承認されている国又は地域はありません。なお、本剤は、令和４年３月及び令和５年８月の当部会における審議を経て、「ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍(悪性黒色種、非小細胞肺がん及び結腸・直腸がんを除く)及びＢＲＡＦ Ｖ600遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病」を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されています。
本品目の専門協議には４人の専門委員に御参加いただきました。詳細は資料13を御覧ください。
以下、臨床試験成績を中心に審査の概要を説明します。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、国際共同第II相試験であるＲＯＡＲ試験及び海外第I/II相試験であるＸ2101試験の成績が提出されました。
有効性については審査報告書62ページの下の２ポツ目を御覧ください。標準的な治療選択肢のないＢＲＡＦ Ｖ600Ｅ変異陽性の悪性腫瘍患者等を対象としたＲＯＡＲ試験において、複数例の患者が組み入れられたがん種ごとの奏効率は、甲状腺未分化がんで56％、胆道がんで53％、低悪性度神経膠腫(以下、ＬＧＧ)で69％、高悪性度神経膠腫(ＨＧＧ)で33％、小腸がんで67％、有毛細胞白血病で89％でした。また、小児のＢＲＡＦ Ｖ600変異陽性のＬＧＧ及び再発又は難治性のランゲルハンス細胞組織球症(ＬＣＨ)患者を対象としたＸ2101試験のパートＤにおける奏効率は、それぞれ25％及び60％でした。
審査報告書26ページの表20を御覧ください。ＲＯＡＲ試験の対象患者に対する既存治療の成績等を記載いたしますが、そちらの踏まえると、ＲＯＡＲ試験及びＸ2101試験において得られた奏効率には臨床的意義があると判断しました。
上記以外の臨床試験及び公表論文においても、組織球症を含む様々な固形腫瘍において、ダブラフェニブとトラメチニブの併用投与による奏効が認められています。
以上の結果及びＢＲＡＦ Ｖ600変異は、組織球症を含む固形腫瘍及び有毛細胞白血病における腫瘍の増殖に寄与していると考えられること等を踏まえ、標準的な治療選択肢のないＢＲＡＦ遺伝子変異を有する組織球症を含む固形腫瘍及びＢＲＡＦ遺伝子変異を有する有毛細胞白血病に対する有効性は期待できると判断しました。
ただし、結腸・直腸がんについてはＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性を有すると考えられていることから、結腸・直腸がんに対するダブラフェニブ及びトラメチニブの併用投与の有効性は明らかではないと判断しました。
安全性については審査報告書32ページの「７．Ｒ．３安全性について」を御覧ください。ダブラフェニブ及びトラメチニブの併用投与時に特に注意すべき有害事象は、既承認の効能・効果に対する承認時等に注意が必要と判断された事象と同様であり、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師による有害事象の観察や管理、ダブラフェニブ及びトラメチニブの用量調節等の適切な対応により忍容可能と判断しました。
ただし、幼若動物を用いた毒性試験において、成長発達障害が認められていること及び本申請の承認後には、臨床試験において組み入れられていないがん種や臨床試験における検討例数が限られているがん種の固形腫瘍患者が投与対象となり得ることを踏まえ、小児患者における小児成長発達障害及び固形腫瘍における有効性を検討することを目的とした製造販売後調査を実施する必要があると判断しています。
以上のような審査の結果、機構は、「標準的な治療が困難なＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍(結腸・直腸がんを除く)」及び「ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病」を効能・効果としてダブラフェニブ及びトラメチニブを承認することは可能と判断しました。
ダブラフェニブ及びトラメチニブは、「ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍(悪性黒色種、非小細胞肺がん」及び「結腸・直腸がんを除く)及びＢＲＡＦ Ｖ600遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病」を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されていることから、今回、追加する効能・効果に対する再審査期間は10年とすることが適当と判断しました。薬事分科会には報告を予定しています。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 委員の先生方からの御質問を承りたいと思います。いかがでしょうか、よろしいでしょうか。では、議決に入ります。なお、議題３及び４については、亀田委員、南委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づいて議決への参加を御遠慮いただくことといたします。
まず、 議題３について承認を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。御異議がないようですので承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。
続いて、議題４について承認を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。御異議がないようですので承認を可とし、薬事分科会に報告させていただきます。
では、ロビーで御待機されている山本昇委員をお呼びください。
山本昇委員 入室
○清田部会長 続いて、議題５について事務局から概要の御説明をお願いいたします。
○事務局 議題５の希少疾病用医薬品の指定の可否について御説明いたします。資料No.5-1の一覧表です。今回は１品目です。名称は「ＭＫ-3475Ａ」、申請者は「ＭＳＤ株式会社」です。予定される効能・効果は、根治切除不能な進行・再発の有棘細胞がんで、推定患者数が約8,400人となっております。今回、申請のあった有棘細胞がんについてはシスプラチン等の化学療法が行われていますが、標準的な治療は確立しておりません。詳細は、資料No.5-2の事前報告書などを適宜御参照ください。
本剤については、ペムブロリズマブとヒトヒアルロニダーゼを配合した皮下投与製剤ですが、この有棘細胞がん患者に対する臨床的な有効性としては、ペムブロリズマブでの静脈内投与での臨床試験の結果が示されており、局所進行の有棘細胞がんで50％、再発・遠隔転移を有する有棘細胞がんで35.2％といった奏効率が示されております。こういった内容から、本剤の医療上の必要性は高いと考えております。また、開発の可能性としても、本邦において、本剤での第II相試験が2023年10月から実施される予定ということで、開発の可能性を含めた希少疾病用医薬品の指定の要件を満たすものと考えております。以上、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○清田部会長 委員の先生方から御質問がありましたら承ります。いかがでしょうか、大丈夫でしょうか。
議決に入ります。指定を可としてよろしいでしょうか。
ありがとうございます。指定を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。
続いて、報告事項及びその他事項の議題に移ります。報告事項の議題１～４及びその他事項の議題１について事務局から御説明をお願いいたします。
○事務局 資料No.６を御覧ください。まず、製造販売承認事項一部変更承認について、報告事項の議題１～２関係です。議題１資料７関係としては、販売名が「イミフィンジ」、申請者は「アストラゼネカ株式会社」、申請の概要は記載のとおりです。切除不能な局所進行の非小細胞肺がんにおける根治的化学放射線療法後の維持療法に対する用法・用量の変更となっております。なお、変更に際して最適使用推進ガイドラインの改定も行う予定となっており、その他事項の資料11-2にお示ししていますが、今回の用法・用量の変更を反映した改定内容となっておりますので、併せて御報告いたします。
戻りまして、資料６の２品目目、販売名が「スパイクバックス筋注」、申請者が「モデルナ・ジャパン株式会社」、申請の概要は、SARS-CoV-2による感染症の予防で生後６か月以上の接種対象におけるオミクロン株対応ワクチンの初回免疫の用法・用量の追加となっております。こちらについて少し分かりやすい資料として、資料No.８の四つ目として「マトリックスペーパー」というものを御用意しており、青と黄色の横表で、もともとこの青で示されている所が既に承認を受けている範囲ですが、この赤枠の黄色背景の部分が、今回、追加される対象となっております。
戻りまして資料６、２ページの議題３関係です。今回、医療用医薬品の承認条件について２品目御報告いたします。１品目目が「キイトルーダ点滴静注」、２品目目が「ベネクレクスタ錠」です。いずれも国内での治験症例が極めて限られることから、全例調査に関する承認条件が付与されていましたが、今回、その調査の結果が報告され、機構における評価の結果、承認条件としては対応されたことを確認したものです。
議題４、医療用医薬品の再審査結果についてです。今回、御報告する品目は記載の４件で、「ベネフィクス」、「ギリアデル」、「エンクラッセ」、「アノーロエリプタ」です。いずれも機構における審査の結果、用法・用量、効能・効果の変更の必要のないカテゴリー１と判断されております。以上です。
○清田部会長 ありがとうございました。これまでの御説明に対して、委員の先生方から御質問はありますか、よろしいでしょうか。報告事項については御確認いただいたものといたします。
本日の議題は以上ですが、今日は一つも御質問を受け付けてませんので、すごく拍子抜けしてしまっています。宮川先生、大丈夫ですか。ここに宮川先生がいらっしゃるのですが、もう一言もおっしゃっていませんでした。
では、最短ではないかと思いますが、まず、事務局から何か御連絡はありますか。
○事務局 次回の部会は令和５年11月27日月曜日の午後６時から開催させていただく予定です。よろしくお願いいたします。
○清田部会長 ありがとうございます。今日はこれで終了とさせていただきます。お疲れさまでした。
（ 了 ）
- 備考
- 本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。
照会先
医薬局
医薬品審査管理課 課長補佐 松倉（内線2746）
